Skip to content

Uraz zwiększa funkcję TLR2 i ekspresję peptydów przeciwdrobnoustrojowych poprzez mechanizm zależny od witaminy D

2 tygodnie ago

676 words

Istotnym elementem wrodzonej odpowiedzi immunologicznej na uraz jest zdolność rozpoznawania inwazji drobnoustrojów i stymulowania wytwarzania peptydów przeciwdrobnoustrojowych. Zbadaliśmy, w jaki sposób ten proces jest kontrolowany w naskórku. Keratynocyty otaczające ranę zwiększały ekspresję genów kodujących receptory rozpoznawania wzorców drobnoustrojowych CD14 i TLR2, komplementując wzrost ekspresji peptydu przeciw drobnoustrojom katelicydyny. Geny te były indukowane przez 1,25 (OH) 2 witaminę D3 (1,25D3, jej forma aktywna), co sugeruje rolę witaminy D3 w tym procesie. To, w jaki sposób 1,25D3 mógł uczestniczyć w reakcji na uraz, wyjaśniono odkryciami, że poziomy CYP27B1, które przekształcają 25OH witaminę D3 (25D3) w aktywną 1,25D3, były zwiększone w ranach i indukowane w keratynocytach w odpowiedzi na TGF-pi. Blokowanie receptora witaminy D, hamowanie CYP27B1 lub ograniczanie dostępności 25D3 zapobiegało indukowaniu przez TGF-P1 katelicydyny, CD14 lub TLR2 w ludzkich keratynocytach, podczas gdy myszy z niedoborem CYP27B1 nie zwiększały ekspresji CD14 po zranieniu. Funkcjonalna konsekwencja tych obserwacji została potwierdzona przez wykazanie, że keratynocyty z aktywnością 1,25D3 umożliwiają rozpoznawanie składników drobnoustrojów za pośrednictwem TLR2 i reagują na produkcję katelicydyny. W ten sposób demonstrujemy, co uważamy za wcześniej nieoczekiwaną rolę witaminy D3 w odporności wrodzonej, umożliwiając keratynocytom rozpoznawanie drobnoustrojów i reagowanie na nie i ochronę rany przed infekcją. Wprowadzenie Wrodzona odporność obejmuje wszystkie mechanizmy, które są odporne na infekcję bez konieczności wcześniejszego narażenia na działanie patogenu. Wrodzona odpowiedź immunologiczna jest ewolucyjnie pradawnym układem, który jest ważną częścią odpornościowej obrony ssaków. W toku analizy tego systemu pojawiły się nieoczekiwane skojarzenia wyjaśniające, w jaki sposób czynniki, które wcześniej nie uważano za przyczynek do odpowiedzi immunologicznej, mogą wpływać na ludzką chorobę. Na przykład, niedawny wgląd w funkcje 1,25 (OH) 2 witaminy D3 (1,25D3) jako czynnika modyfikującego odporność, oświetlił duży zbiór wcześniej niewyjaśnionych powiązań między zmianami w witaminie D3 a chorobą zakaźną (1, 2 ). Podwyższone 1,25D3 i hiperkalcemia są związane z aktywną gruźlicą płuc (3), a niższe stężenia w surowicy prekursora 1,25D3 25OH witaminy D3 (25D3) u Afroamerykanów są skorelowane ze zwiększoną podatnością na zakażenie (4). Wyjaśnienie tych zdarzeń uzyskano dzięki obserwacjom, że stymulacja TLR2 zwiększa wytwarzanie 1,25D3 w monocytach, co z kolei prowadzi do wzrostu produkcji peptydów przeciwdrobnoustrojowych (AMP) (4). Wyniki ostatnich badań potwierdzają rolę witaminy D3 w regulacji wrodzonych funkcji immunologicznych (5). Poprzednie odkrycia, że 1,25D3 reguluje ekspresję i aktywację AMP w monocytach i keratynocytach w naskórku (6. 8) sugerują, że oprócz wpływu na różnicowanie i tworzenie fizycznej bariery (9, 10), 1,25D3 również zapewnia bodziec do szybkiego wytwarzania chemicznej osłony antybakteryjnej. W szczególności 1,25D3 indukuje ekspresję LL-37, ludzkiej AMP należącej do rodziny katelicydyn (11, 12). Cathelicidiny są odpowiednie do obrony przed drobnoustrojami, ponieważ infekcje rozwijają się łatwiej u myszy z niedoborem genu katelicydyny (13, 14) oraz u ludzi z niedoborem ekspresji katelicydyny (15). Obserwując, że katelicydyna jest zwiększana wraz ze wzrostem stężenia 1,25D3 (6. 8), znaczenie witaminy D3 w obronie immunologicznej gwarantuje ponowne zainteresowanie. Witamina D3 jest wytwarzana z dietetycznych lub endogennych prekursorów pod wpływem światła UVB (16). Aktywacja witaminy D3 do 1,25D3 wymaga 2 głównych etapów hydroksylacji, najpierw przez 25-hydroksylazę (CYP27A1) i drugą przez a-hydroksylazę (CYP27B1), enzymy zlokalizowane głównie w ludzkiej wątrobie i nerce, odpowiednio. Jednak niektóre narządy ukierunkowane na 1,25D3, takie jak naskórek, również posiadają enzymy, które produkują 1,25D3 (17). Po związaniu z receptorem witaminy D (VDR), 1,25D3 aktywuje docelowe geny za pomocą elementów reagujących na witaminę D (VDRE) w promotorze genu (16). Jednocześnie 1,25D3 indukuje 24-hydroksylazę enzymu katabolicznego witaminy D3 (CYP24A1), inicjując w ten sposób własną degradację. Kontrola enzymów produkujących 1,25D3 i katalizujących determinuje zatem poziom bioaktywnego hormonu. Kontrola ekspresji cathelicidin przebiega zgodnie z oczekiwaniami dla genu wymaganego do wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, ale zdarzenia te nie są związane ze zmianami w poziomach 1,25D3
[patrz też: lotowanie gołębiami młodymi, amc esk, czy można żyć bez trzustki ]
[więcej w: testy osobowości psychologia, amc esk, gołębniki świata ]