Skip to content

Ukierunkowana delecja CX3CR1 ujawnia rolę fraktalkiny w odrzucaniu aloprzeszczepu serca ad 8

2 miesiące ago

758 words

Ponadto brak ekspresji CX3CR1 w mysich limfocytach sugeruje, że należy ponownie zbadać wzorce ekspresji u szczurów. W OUN Fk ulega ekspresji na neuronach, a CX3CR1 ulega ekspresji na komórkach mikrogleju (6, 27), co sugeruje, że Fk pochodzące z neuronów może pośredniczyć w oddziaływaniach między tymi dwoma typami komórek (6). Zgodnie z tą hipotezą, Boehme i in. (35) wykazali, że ligacja CX3CR1 przez Fk hamowała zależną od Fas śmierć mikrogleju mózgu szczura, a inne donosiły również, że Fk ma aktywność przeciwapoptotyczną (36, 37). Neuronal Fk jest również zaangażowany w patogenezę HIV-1 mózgu (38). Ekspresja Fk i CX3CR1 w OUN postawiła pytanie, czy Fk odgrywa rolę w stwardnieniu rozsianym, chorobie demielinizacyjnej charakteryzującej się znacznym naciekiem leukocytów. Kilka badań donosi o obecności Fk i / lub CX3CR1 w EAE, modelu gryzoni ludzkiego stwardnienia rozsianego (9, 26, 29, 39). Raporty te dokumentowały ekspresję Fk podczas postępu choroby, ale nie osiągnęły konsensusu co do potencjalnego znaczenia interakcji Fk / CX3CR1 na nasilenie choroby. W obecnym badaniu nie stwierdzono różnicy w przebiegu klinicznym EAE indukowanego MOG u myszy CX3CR1 typu dzikiego i myszy z nokautem. To stwierdzenie jest zgodne z raportem Schwaeble i in. który użył MOG do wywołania EAE u szczura i nie stwierdził zmiany w poziomie ekspresji Fk (29). Dlatego, pomimo wyraźnej ekspresji w OUN, Fk nie wydaje się odgrywać funkcjonalnej roli w EAE. W odniesieniu do choroby sercowo-naczyniowej Harrison i in. (7) donieśli, że środki zapalne, takie jak lipopolisacharyd i TNF-a, zwiększały ekspresję in vivo Fk w komórkach śródbłonka aorty i szczurzych miocytach. W kontekście przeszczepiania narządów wykryto wiele chemokin i ich receptorów w odrzucaniu serc (30), ale istnieje tylko kilka badań mechanistycznych, które mówią o ich znaczeniu w procesie odrzucania. Mulligan i in. (40) wykazali, że Ab przedłużający heterotopowe przeżycie przeszczepu serca RANTES u szczurów. Używając myszy genetycznie niedoborowych w CCR1, Gao i in. (21) donoszą o znacznie przedłużonym przeżyciu całkowicie niezgodnych z MHC przeszczepów serca i zasadniczo stałego wszczepienia niedopasowanych serc MHC klasy II. Horuk i in. wykazali, że funkcjonalny antagonista CCR1 był skuteczny w modelu przeszczepu serca szczura (41). Hancock i in. również odkryli, że w obecności CsA, myszy CXCR3 utrzymywały alloprzeszczepy serca trwale i bez dowodów przewlekłego odrzucenia (22). Ostatnio Robinson i in. donieśli, że blokada CX3CR1, z tym samym króliczym anty-szczurzym poliklonalnym Ab, jak ten stosowany w badaniach ze szczurowym kłębuszkowym zapaleniem nerek (10), znacząco wydłużała czas przeżycia całkowicie niezgodnych z MHC serc u myszy pod nieobecność CsA (42). Zgłaszamy tutaj, że Fk jest regulowany w górę w mysim modelu przeszczepu allogenicznego serca, i że komórki eksprymujące CX3CR1 infiltrują przeszczepioną tkankę. W przypadku braku środków immunosupresyjnych nie było różnicy w czasie do odrzucenia lub w zmianach histologicznych między sercami w CX3CR1. /. i myszy CX3CR1 + / +. Uzyskaliśmy podobne wyniki z użyciem myszy z nokautem Fk jako dawców i typu dzikiego lub CX3CR1. /. myszy jako biorców (Hancock i wsp., wyniki niepublikowane). Jednakże, w obecności niskiego poziomu CsA, było znaczące wydłużenie czasu przeżycia przeszczepu w CX3CR1. /. myszy. Przyczyny różnic między naszymi danymi a tymi z Robinson et al. (42) może odnosić się do zastosowanej metodologii. Stosowanie blokujących przeciwciał Ab może usunąć wszystkie komórki, które niosą docelowy receptor z przeszczepu, podczas gdy selektywne usunięcie CX3CR1 unieważnia tylko zależną od Fk adhezję i sygnalizację. Jest to zgodne z naszym stwierdzeniem, że CX3CR1. /. i myszy CX3CR1 + / + były nierozróżnialne w ostrym modelu zapalenia nerek, podczas gdy ochronę zgłaszano przy użyciu blokujących CX3CR Ab w podobnym modelu, jak wspomniano powyżej (10). Interesujące będzie ustalenie, czy efekt Fk w odrzuceniu przeszczepu jest taki, jak spętana, pełnej długości forma działająca jako cząsteczka adhezyjna lub postać rozpuszczalna działająca jako chemoatraktant i środek aktywujący integrynę. To pytanie prawdopodobnie wymagać będzie stworzenia myszy z mutacją Fk, aby zapobiec rozszczepieniu. Ponieważ monocyty i komórki NK eksprymują CX3CR1, i ponieważ są one zaangażowane w odrzucenie przeszczepionych narządów, szczególny dla nas był czas ich infiltracji do szczepionych serc. Komórki NK są komórkami efektorowymi wrodzonego układu odpornościowego i selektywną redukcją liczby komórek NK w CX3CR1 A / P. biorcy sugerowali funkcjonalną rolę w odrzuceniu przeszczepu
[więcej w: uporczywy kaszel przyczyny, ziarno prawdy online cda, enrobioflox 10 ]
[więcej w: jak dobrze wypaść na rozmowie o pracę, szpital okulistyczny poznań, ziarno prawdy online cda ]