Skip to content

Ukierunkowana delecja CX3CR1 ujawnia rolę fraktalkiny w odrzucaniu aloprzeszczepu serca ad 7

3 tygodnie ago

77 words

Spośród chemokin i cytokin, które zostały zmierzone, IL-6 i białka zapalne makrofagów-1. i 1. zostały selektywnie zmniejszone w CX3CR1. /. myszy traktowane CsA, podobnie jak receptory CCR1 i CCR5. Figura 12Chemokina i ekspresja cytokin w odrzucaniu alloprzeszczepów. Analiza 7-dniowych alloprzeszczepów sercowych za pomocą ochrony przed RNazą. (a) Zastosowanie CsA nie wpłynęło na ekspresję mRNA Fk wewnątrzgałęziowych, chociaż ogólne poziomy w CX3CR1 A / P były zmniejszone (P <0,01) w porównaniu z biorcami CX3CR1 + / +. (b) W porównaniu z biorcami CX3CR1 + / +, celowanie CX3CR1 plus CsA spowodowało znaczące zmniejszenie chemokin MIP-1 (3, MIP-1 (3, RANTES, IP-10 i MCP-1. Ltn, limfotoksyna (c) Zmniejszone poziomy IFN-y i IL-6 w CX3CR1. /. myszy leczone CsA. (d) Zmniejszona ekspresja CCR1 i CCR5 w CX3CR1. /. myszy leczone CsA. (Średnia . SD, n = 3 / grupa, test U Manna-Whitneya, * P <0,05, ** P <0,01 i *** P <0,005.) Dyskusja Interakcja Fk i CX3CR1 może modulować funkcję leukocytów przez liczba potencjalnych mechanizmów, w tym chemotaksja (1, 2), regulacja w górę integryn (28) i bezpośrednia adhezja (1, 3, 4), w zależności od tego, czy Fk występuje w postaci rozpuszczalnej lub związanej z błoną. Wysokie poziomy ekspresji Fk i CX3CR1 odnotowano w OUN (6, 9, 29), a także doniesiono o funkcjonalnej roli w kłębuszkowym zapaleniu nerek (10, 25). Ponadto pojawiają się dowody na to, że wybrane chemokiny i ich receptory są obecne i odgrywają ważną rolę w odrzuceniu przeszczepu (30). Aby ocenić znaczenie interakcji Fk / CX3CR1 in vivo, wykorzystaliśmy rekombinację homologiczną w komórkach ES do stworzenia myszy, w których gen dla CX3CR1 został selektywnie usunięty. Zgłaszamy tutaj, że interakcje Fk / CX3CR1 odgrywają rolę w immunologicznym odrzucaniu aloprzeszczepów sercowych, ale nie są krytyczne dla prawidłowego rozwoju OUN i nie modulują ciężkości choroby w szeroko stosowanych modelach stwardnienia rozsianego lub indukowanych przez Ab zapalenie nerek. Adhezja komórek wykazujących ekspresję CX3CR1 do Fk jest szybka i skuteczna (3) i może zapewniać mechanizm wychwytywania leukocytów w obszarach o wysokim przepływie krwi, takich jak kłębuszki nerkowe. Wiele chemokin i receptorów chemokin ma podwyższoną ekspresję w kłębuszkowym zapaleniu nerek, w tym białko chemotaktyczne monocytów (MCP-1) (17, 31) i Fk (10). W jednym z badań neutralizowanie Abs do MCP-1 zmniejszyło nasilenie choroby, w której pośredniczy anty-GBM. U myszy (32), a podobne badania u myszy z niedoborem MCP-1. 3 wykazały mniej ciężkie uszkodzenie kanalików niż u myszy typu dzikiego typu nefritis (. 33). Ostatnio odnotowano zwiększone nasilenie zapalenia nerek u myszy z niedoborem CCR2 w tym modelu (34). Wykazano również, że brak CCR1 zwiększa nasilenie uszkodzenia kłębuszków nerkowych podczas indukowanego NTS zapalenia nerek, co jest zgodne z rolą rekrutowanych komórek pośredniczących w rozkładaniu zmian kłębuszkowych (17). U szczurów ekspresja Fk jest zwiększona w kłębuszkach podczas zapalenia nerek wywołanego przez błony komórkowe w błonie podstawnej (25); leczenie przeciwciałem poliklonalnym anty-CX3CR1 zmniejszyło infiltrację leukocytów w kłębuszkach nerkowych, zmniejszyło tworzenie się półksiężyca i poprawiło czynność nerek (10). Podobne wyniki otrzymano dla vMIP-II, białka wirusowego kodowanego przez herpeswirus 8, który blokuje wiele interakcji chemokin / receptor (10). Tutaj pokazujemy, że po prowokacji surowicą nefrotoksyczną nie wykryto znaczących różnic w czynności nerek ani w tworzeniu półksiężyców pomiędzy myszami typu dzikiego lub myszy z knock-outem CX3CR1. Brak zgodności między tymi wynikami a wynikami u szczurów może wskazywać na różnice w ekspresji CX3CR1 między tymi dwoma gatunkami, cechy charakterystyczne dla szczepu szczurów Wistar-Kioto lub brak absolutnej swoistości antagonistów stosowanych w badaniach na szczurach. Warto zauważyć, że chociaż aktywność i ekspresję Fk i CX3CR1 u ludzi i szczurów badano szczegółowo, znacznie mniej wiadomo o tych białkach u myszy i nie było jasne, czy mysie limfocyty eksprymują CX3CR1. We wstępnych badaniach nie byliśmy w stanie wykryć chemotaksji lub zmian wewnątrzkomórkowego poziomu wapnia w mysich limfocytach w odpowiedzi na rozpuszczalny Fk (Haskell i Charo, dane niepokazane). W badaniach adhezji komórkowej stwierdziliśmy, że pierwotne mysie monocyty i komórki NK, ale nie limfocyty lub granulocyty, są związane z unieruchomionym Fk. Dane te są zgodne z danymi Jung i in. (23), którzy opisali ekspresję CX3CR1 na mysich monocytach i komórkach NK, ale nie na komórkach T. Ta niezwykła niezgodność między ekspresją genów u ludzi i myszy jest interesująca i ma ważne implikacje dla wyboru modeli chorób, w których można badać funkcję Fk [hasła pokrewne: karma dla owczarka niemieckiego, dieta po operacji ginekologicznej, zerwanie więzadła krzyżowego przedniego ] [patrz też: projekt ustawy o zdrowiu publicznym, apteka hygea zielona góra, zaburzenia afektywne dwubiegunowe ]