Skip to content

Rozdzielczość łuszczycy po zablokowaniu aktywności biologicznej IL-15 w modelu myszy heteroprzeszczepu

1 miesiąc ago

650 words

Łuszczyca jest przewlekłą chorobą zapalną skóry charakteryzującą się rozrostem naskórka, angiogenezą skóry, infiltracją aktywowanych komórek T i zwiększonymi poziomami cytokin. Jedna z tych cytokin, IL-15, wyzwala rekrutację komórek zapalnych, angiogenezę i wytwarzanie innych cytokin zapalnych, w tym IFN-a, TNF-a i IL-17, które mają podwyższoną ekspresję w zmianach łuszczycowych. Aby zbadać rolę IL-15 w łuszczycy, wygenerowaliśmy mAb za pomocą myszy transgenicznych z ludzką immunoglobuliną. Jedno z wytworzonych przez IL-15P specyficznych przeciwciał, 146B7, nie konkurowało z IL-15 o wiązanie z jego receptorem, ale silnie zakłócało składanie receptora IL-15 a, P, P. złożony. To przeciwciało skutecznie blokowało indukowaną IL-15 pR proliferację komórek T i monocytowe TNF-a. uwolnić in vitro. W modelu heteroprzeszczepu ludzkiej łuszczycy przeciwciało 146B7 zmniejszało ostrość łuszczycy, mierzoną przez grubość naskórka, stopień parakeratozy i liczbę komórek zapalnych i keratynocytów na rowerze. Te wyniki uzyskane z tym mAb swoistym dla IL15A potwierdzają ważną rolę IL-15 w patogenezie łuszczycy. Wprowadzenie IL-15 jest prozapalną cytokiną, której ekspresja jest podwyższona w warunkach stanu zapalnego. Zostało to zgłoszone dla monocytów stymulowanych IFN-y i LPS lub po infekcji wirusami, bakteriami lub pierwotniakami (1-3). IL-15 działa wcześnie w odpowiedzi zapalnej i indukuje wytwarzanie innych cytokin, takich jak TNF-a, IFN-a i IL-17 (4, 5). IL-15 wzmacnia ponadto zapalenie przez rekrutację i aktywację komórek T (4. 6) i innych komórek zapalnych (7). IL-15 indukuje również angiogenezę (8), odgrywa kluczową rolę w rozwoju, przeżyciu i funkcji komórek NK (9. 11) i ma udokumentowane działanie antyapoptotyczne (12, 13). Sugeruje się, że te działania indukowane IL-15a odgrywają kluczową rolę w patogenezie choroby reumatoidalnego zapalenia stawów (1, 3 . 5, 14) i mogą być ważne w innych chorobach zapalnych, takich jak łuszczyca, która ma wiele podobnych cech. Łuszczyca stanowi przewlekłą zapalną chorobę skóry dotykającą około 2% populacji świata. Histologię łuszczycy charakteryzuje hiperplazja naskórka, angiogeneza skóry i naciekanie komórkami jednojądrzastymi, w tym aktywowanymi komórkami T i monocytami. Rozrost naskórka może wynikać ze zwiększonej liczby cyklicznych komórek w podstawowej warstwie naskórka, spowodowanych przez zmniejszenie apoptozy lub zwiększenie szybkości podziału komórek. Zgodnie z tym, stwierdzono, że keratynocyty łuszczycowe są nienormalnie odporne na apoptozę (15. 17). Kilka obserwacji wskazuje na rolę układu odpornościowego, zwłaszcza aktywowanych komórek T, w patogenezie łuszczycy (18. 21). Komórki T związane z patologią łuszczycy należą głównie do podtypu Th1 (22, 23). Ponadto znaleziono również komórki niosące receptory NK w zmianach łuszczycowych (24, 25). Wykazano, że takie komórki indukują pełnoprawne łuszczycowe blaszki w modelu ksenotransplantacji łuszczycy u myszy SCID, w których lokalna odpowiedź immunologiczna tkanki była zdominowana przez IFN-y. i ekspresja IL-15 (25, 26). Kilka prozapalnych cytokin, w tym IFN-y i TNF-a mają zwiększoną ekspresję w zajętej skórze łuszczycowej i znaczenie TNF-a wykazano przez kliniczną skuteczność TNF-a inhibitory (27-29). Znaczącą regulację w górę IL-15 i jej receptora wykazano w zmianach łuszczycowych (12, 30, 31). W tym artykule opisujemy generację ludzkich przeciwciał skierowanych przeciwko ludzkiej IL-15. Przeciwciała te uzyskano przy użyciu myszy transgenicznych zawierających nierearanżowany repertuar ludzkiego przeciwciała i w których wyeliminowano ekspresję endogennego przeciwciała mysiego (32). Ludzkie mAb specyficzne dla IL-15 p przygotowano i wyselekcjonowano w oparciu o charakterystyki in vitro. W mysim modelie ksenoprzeszczepu wykorzystującym ludzkie łuszczycowe skórki przebadaliśmy hipotezę, że rozregulowanie IL-15 odgrywa kluczową rolę w patogenezie łuszczycy. Rozdzielczość łuszczycy po zahamowaniu sygnalizacji IL-15 silnie potwierdza tę hipotezę. Metody immunizacji myszy transgenicznych z ludzką immunoglobuliną. Aby otrzymać ludzkie mAb przeciwko IL-15, myszy transgeniczne myszy ludzkiej immunoglobuliny transgeniczne myszy HCo12 i HCo7 (Genmab, Utrecht, Holandia) immunizowano rekombinowaną IL-15 (Immunex Corp., Seattle, Washington, USA) uzupełnioną albo kompletnym Adiuwant Freunda (Difco, Detroit, Michigan, USA) lub z niekompletnym adiuwantem Freunda (Difco) podskórnie, dootrzewnowo (ip) lub iv
[więcej w: szpital okulistyczny poznań, apteka hygea zielona góra, zaburzenia afektywne dwubiegunowe ]
[podobne: pzhgp nowa sól, szpital na traugutta wrocław, czy można żyć bez trzustki ]