Skip to content

Podstawy przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego ad 7

2 tygodnie ago

755 words

Onkogeny indukują starzenie się, a ostatnie badania sugerują, że EMT z komórek nowotworowych mogą również odgrywać rolę w zapobieganiu starzeniu się indukowanemu przez onkogeny, ułatwiając tym samym późniejsze agresywne rozpowszechnianie (73. 75). W przypadku wielu nowotworów, sygnały indukujące EMT, pochodzące ze zrębu związanego z nowotworem, w szczególności HGF, EGF, PDGF i TGF-a, wydają się być odpowiedzialne za indukcję lub funkcjonalną aktywację w komórkach rakowych szeregu EMT- indukujące czynniki transkrypcyjne, w szczególności ślimaki, ślimaki, domieszki palców cynkowych typu E homeobox (ZEB1), Twist, Goosecoid i FOXC2 (66, 71, 76. 79). Po ekspresji i aktywacji każdy z tych czynników transkrypcyjnych może plejotropowo działać na choreografię złożonego programu EMT, najczęściej za pomocą innych członków tej grupy czynników transkrypcyjnych. Faktyczna implementacja tych komórek w ich programie EMT zależy od szeregu wewnątrzkomórkowych sieci sygnałowych obejmujących, między innymi białka przekazujące sygnał, ERK, MAPK, PI3K, Akt, Smads, RhoB, P-keneninę, czynnik wiążący czynnik limfatyczny (LEF). Ras i c-Fos, jak również białka powierzchniowe komórek, takie jak integryny a4, integryna A5a1 i integryna A (V6 (80). Aktywację programów EMT ułatwia również rozerwanie połączeń adherenowych komórek komórkowych i adhezje komórkowe-ECM pośredniczone przez integryny (67, 75, 81. 86). TGF-. jest ważnym supresorem proliferacji komórek nabłonkowych, a zatem pierwotnej nowotworzenia. Jednak obecnie jasne jest, że w pewnych kontekstach może on również służyć jako pozytywny regulator postępu i przerzutów nowotworu (87. 89). Zatem badania in vitro wykazały, że TGF-a może indukować EMT w niektórych typach komórek nowotworowych (90). Zidentyfikowano dwa możliwe szlaki sygnałowe jako mediatory indukowanego TGF-. EMT. Pierwsze z nich obejmuje białka Smad, które pośredniczą w TGF-a działanie indukujące EMT za pośrednictwem receptora ALK-5 (51, 91. 95). Sygnalizacja za pośrednictwem smada indukowana przez TGF-a ułatwia ruchliwość. Inhibitory Smads modulują zróżnicowane efekty odpowiednich czynników transkrypcyjnych i kinaz cytoplazmatycznych i indukują autokrynne wytwarzanie TGF-a, co może dodatkowo wzmacniać i wzmacniać program EMT (91, 92, 96, 97). Szlaki sygnałowe pośredniczące w działaniu (3-kateniny i LEF również współpracują z Smadami (61, 98) w indukowaniu EMT (61, 99, 100). W związku z tym ostatnio opisano zaangażowanie LEF i a-kateniny w indukowane PDGF EMT (98). Badania te wspólnie wykazują, że oś TGF – A / Smad / LEF / PDGF jest ważnym induktorem fenotypu EMT w raku. Dowód na udział drugiej indukowanej TGF-. ścieżki w EMT jest również przekonujący. Bardziej konkretnie, niektóre dane wskazują, że p38 MAPK i RhoA pośredniczą w autokrynnym wywołanym TGF-. EMT w komórkach nabłonka sutka myszy NMuMG (96, 101). Proces ten wymaga również sygnalizacji pośredniczonej przez integrynę i P i aktywacji latentnego TGF-a. przez integrynę a (3 6 (96, 101). Fibulina-5, cząsteczka ECM, wzmacnia TGF-a indukowane EMT w mechanizmie zależnym od MAPK (102). TGF-. może indukować EMT w transformowanych Ras hepatocytach, komórkach nabłonka sutka (przez MAPK) i komórkach MDCK; w tym samym czasie, aktywowany przez Ras PI3K hamuje apoptozę indukowaną przez TGF-a w celu ułatwienia tego przejścia (103. 106). Dowody na te powiązania pochodzą z obserwacji, że szlaki ERK / MAPK i PI3K / Akt pośredniczą w indukowanym RAS zmutowanym EMT i że taki EMT jest odwracany przez albo Ras albo inhibitory kinazy MAPK (MEK1) (106). Pod tym względem Raf także pośredniczy w indukowanym przez TGF-. EMT i promuje inwazyjność komórek rakowych. W mysich modelach raka skóry i ludzkiego raka okrężnicy, nieobecność TGF-a ekspresja receptora faktycznie zapewnia lepszą prognozę (107, 108). Związek pomiędzy zapaleniem i EMT został wykazany, gdy pokazano, że COX-2 dezaktywuje sygnalizację Smad i zwiększa EMT stymulowany przez TGF-a. poprzez mechanizm zależny od PGE2 (109). Zmiany w ekspresji niektórych białek o polarności komórkowej mogą również odgrywać ważną rolę w indukowanym przez TGF-. EMT, ponieważ pojawiają się dowody roli partykuł-defektywnego białka 6 (Par6) w tym procesie (66, 110). Związek między utratą ekspresji e-kadheryn przez komórki rakowe a przejściem przez EMT został ustalony w wielu badaniach (111, 112). Na przykład, indukcja onkogenu c-Fos w normalnych liniach komórek nabłonka sutka myszy indukuje EMT i jest związana ze zmniejszeniem ekspresji kadheryny E (99). Ponadto, kompleksy adhezji komórek nabłonkowych ulegają reorganizacji, a proliferacja komórek jest tłumiona, gdy pełnej długości lub cytoplazmatyczna część kadheryny E (zawierająca miejsce wiążące się z .-keneniną) jest eksprymowana ektopowo w komórkach, które przeszły przez EMT, powodując, że takie komórki ulegają zniszczeniu. tracą swój mezenchymalny fenotyp (99, 113)
[patrz też: zaburzenia afektywne dwubiegunowe, apteka hygea zielona góra, projekt ustawy o zdrowiu publicznym ]
[hasła pokrewne: karma dla owczarka niemieckiego, zerwanie więzadła krzyżowego przedniego, testy osobowości psychologia ]