Skip to content

Noworodkowe komórki NK celują w nabłonek kanału mysiego poprzez Nkg2d i powodują uszkodzenie tkanki w doświadczalnej atrezji dróg żółciowych

2 tygodnie ago

774 words

Atrezja żółciowa jest noworodkową cholangiopatią zaporową, która rozwija się do schyłkowej choroby wątroby. Chociaż etiologia jest nieznana, noworodkowa adaptacyjna sygnatura układu odpornościowego została mechanistycznie powiązana z niedrożnością zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Tutaj badaliśmy rolę wrodzonej odpowiedzi immunologicznej w patogenezie atrezji dróg żółciowych. Analiza wątroby u niemowląt w momencie rozpoznania wykazała, że komórki NK wypełniają obszar wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i wykazują nadekspresję kilku genów zaangażowanych w cytotoksyczność. Stosując model atrezji dróg żółciowych u nowonarodzonych myszy, stwierdziliśmy, że aktywowane komórki NK również zamieszkiwały mysie wątroby i były najbardziej obfitymi komórkami w pozawątrobowych drogach żółciowych w czasie niedrożności. Nowotworzone w wątrobie komórki NK nerki poddały lizie cholangiocyty w sposób zależny od kontaktu i Nkg2d. Deplecja komórek NK i blokada Nkg2d zapobiegały uszkodzeniom nabłonka przewodu po zakażeniu rotawirusem, utrzymywały ciągłość światła kanału między wątrobą i dwunastnicą oraz umożliwiły przepływ żółci pomimo obecności wirusa w tkance i nadmiernej ekspresji prozapalnych cytokin. Te odkrycia identyfikują komórki NK jako kluczowe inicjatory uszkodzenia cholangiocytów poprzez Nkg2d i pokazują, że uszkodzenie nabłonka przewodu prowadzi do fenotypu doświadczalnej atrezji dróg żółciowych. Wprowadzenie Atrezja dróg żółciowych jest najczęstszą przyczyną przewlekłej postępującej choroby wątroby u dzieci i wynika z zapalnej i zwłóknionej niedrożności dróg żółciowych pozawątrobowych. Wczesna diagnoza i szybka interwencja chirurgiczna mają kluczowe znaczenie dla lepszego odprowadzania żółci, ale nie są w stanie zatrzymać postępu w końcowej marskości wątroby. Chociaż patogeneza choroby jest wieloczynnikowa (omówiona w pozycjach 1-3), ostatnie analizy wątróbek i / lub pozostałości żółci w momencie rozpoznania ujawniły znaczący ślad prozapalny i wzbogaconą populację limfocytów CD4 + CD8 +, z dowodami oligoklonalnej ekspansji na jeszcze niezidentyfikowane antygeny (4. 7). Bardziej bezpośrednie poparcie dla znaczenia tych odkryć dla patogenezy choroby uzyskano za pomocą mechanistycznych eksperymentów w noworodkowym mysim modelu indukowanej rotawirusa rusus (indukowanej RRV) atrezji dróg żółciowych, w której utrata Ifn. a limfocyty CD8 + zapobiegały niedrożności dróg żółciowych i hamowały fenotyp choroby (8, 9). Ponadto, gdy pierwotnie zainfekowane wirusem limfocyty T zostały przeniesione do pacjentów, którzy nie otrzymywali RRV, udali się do dróg żółciowych i wywołali zapalenie dróg żółciowych (9, 10). W badaniach tych zidentyfikowano efektory molekularne i komórkowe, które regulują zapalenie i niedrożność dróg żółciowych, ale mechanizmy, za pomocą których system odpornościowy noworodków inicjuje uszkodzenie nabłonka przewodu, pozostają niezdefiniowane. Tradycyjnie reakcja układu odpornościowego na wyzwania środowiskowe w okresie noworodkowym waha się od braku reakcji do pełni dojrzałej funkcji (11). Chociaż liczba limfocytów T u noworodków jest niższa niż u dorosłych o 1. 2 log, funkcję podobną do dorosłego można uzyskać in vivo (12. 14), ale jest ona ogólnie ograniczona pod względem wielkości lub częściowo stronniczo w kierunku fenotypu Th2 ( 15-17). Ostatnie badania myszy 1- i 7-dniowych sugerują istnienie wrodzonej nadreaktywności odporności komórkowej, która sprawia, że noworodek jest bardziej podatny na zachorowalność na wirusy i lipopolisacharydy (18, 19). Ta nadreakcja jest czasowo ograniczona do wczesnego okresu noworodkowego i funkcjonalnie związana z niższą liczbą komórek T. Nawet jeśli liczba ta jest niższa, komórki T noworodków mogą aktywować szeroki program prozapalny po zakażeniu tkanek, co wykazano przez skuteczny klirens RRV z wątroby / dróg żółciowych przez noworodkowe komórki CD8 + (9). Podczas usuwania wirusa jednak komórki CD8 + mogą wtórnie uszkodzić nabłonek i wytworzyć fenotyp obturacyjny typowy dla eksperymentalnej atrezji dróg żółciowych (9). Chociaż mechanizmy odpornościowe, które inicjują uszkodzenie nabłonka i wywołują tę odpowiedź adaptacyjną, są w dużej mierze niezbadane, mogą być związane z komórkami NK (20). Tutaj znaleźliśmy dowody na to, że aktywowane komórki NK zaludniają chore wątroby człowieka podczas diagnozy i są najbardziej obfitymi komórkami zapalnymi w pozawątrobowych drogach żółciowych w czasie niedrożności w doświadczalnej atrezji dróg żółciowych. Bezpośrednio testując hipotezę, że komórki NK odgrywają kluczową rolę w patogenezie uszkodzenia dróg żółciowych, stwierdziliśmy, że komórki NK sprzęgają się i liją cholangiocyty, są wymagane do zainicjowania uszkodzenia nabłonka i używają receptora naturalnej grupy zabójców 2d (Nkg2d) do uwolnienia uszkodzenie kanału, które wywołuje fenotyp atrezii dróg żółciowych. Wyniki Komórki NK zapełniają wątroby niemowląt z atreją dróg żółciowych
[patrz też: dieta po operacji ginekologicznej, magnetyczny rezonans jądrowy, czy można żyć bez trzustki ]
[podobne: dieta po operacji ginekologicznej, uporczywy kaszel przyczyny, magnetyczny rezonans jądrowy ]