Skip to content

Noworodkowe komórki NK celują w nabłonek kanału mysiego poprzez Nkg2d i powodują uszkodzenie tkanki w doświadczalnej atrezji dróg żółciowych ad 7

2 miesiące ago

774 words

Pojęcia te są zgodne z czasową i przestrzenną koordynacją zdarzeń komórkowych, które rozpoczynają się od wirusowej infekcji cholangiocytów, po której następuje aktywacja komórek NK. Te z kolei prowadzą do zależnego od kontaktu uszkodzenia zakażonego nabłonka i indukują adaptacyjny układ odpornościowy w celu wygenerowania silnej odpowiedzi pro-zapalnej. Nie jest jasne, czy zdarzenia te są odpowiednie i proporcjonalne do stopnia zakażenia wirusem lub stanowią nieproporcjonalną reakcję prozapalną niedojrzałego układu odpornościowego noworodków. Odporność noworodków różni się od odporności osób dorosłych ilościowo i jakościowo, z przejściową równowagą przekrzywioną do profilu Th2 (15, 16). Chociaż noworodkowe komórki odpornościowe są zdolne do wytworzenia odpowiedniej cytotoksycznej odpowiedzi na czynniki indukujące Th1 (31. 33), przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów T może spowodować, że noworodki myszy będą podatne na nadmierną odpowiedź zapalną. Na przykład, myszy 1- i 7-dniowe, którym wstrzyknięto lipopolisacharyd, nadprodukują TNF-a, białko chemotaktyczne monocytów i IL-6 i mają zwiększoną śmiertelność w porównaniu z myszami w wieku 2 i 10 tygodni (19). Wykazaliśmy, że nawet jeśli liczba ta jest niewielka w bezpośrednim okresie noworodkowym, noworodkowe komórki CD8 + są w pełni zdolne do wbudowania programu prozapalnego i promowania bujnej infiltracji komórek zapalnych w pozawątrobowe drogi żółciowe, które blokują światło (9). Zarówno pojedynczo, jak i synergicznie, jasne jest, że komórki NK i CD8 + noworodków skutecznie wzmacniają wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi, które celują w miejsce infekcji i ostatecznie wytwarzają fenotyp podobny do choroby u młodych niemowląt. Poszukiwanie etiologii zakaźnej w atrezji dróg żółciowych doprowadziło do niekonsekwentnych wyników, w różny sposób obejmujących wirusy, takie jak rotawirus, reowirus, wirus cytomegalii (2, 3). Jest możliwe, że ta niekonsekwencja wynika z różnych wrażliwości w technikach stosowanych do badania tkanek dotkniętych niemowląt. Alternatywnie, preferujemy możliwość, że trudność w wyizolowaniu czynnika zakaźnego jest spowodowana zdolnością układu immunologicznego noworodków do skutecznego usuwania infekcji (8, 29). Pozostaje ustalić, czy fenotyp atrezji wynika z odpowiedzi hiperimmunizacyjnej komórek NK lub CD8 +, które mogą być związane z niedojrzałością układów kontrregulacyjnych w okresie noworodkowym. Podsumowując, analiza wątroby u niemowląt z atrezją dróg żółciowych i badania mechanistyczne w modelu RRV identyfikują komórki NK jako główne inicjatory uszkodzenia dróg żółciowych. Odkrycie zubożenia komórek NK lub blokowanie receptora Nkg2d zapobiegło zarówno uszkodzeniu komórek nabłonka, jak i rozwojowi fenotypu atrezji, zapewniając nowy wgląd w wczesne zdarzenia komórkowe i molekularne, które napędzają patogenezę tej choroby. Nasze dane wyraźnie pokazują, że uszkodzenie nabłonka przewodu przez komórki NK musi nastąpić dla prozapalnego wzrostu stopy i pojawienia się fenotypu atrezji. Te odkrycia podkreślają rolę rozwijającego się układu odpornościowego w patogenezie atrezji dróg żółciowych i mają wpływ na rozwój nowych terapii ukierunkowanych na pojedyncze lub kombinowane typy komórek lub obwody prozapalne w celu blokowania postępu choroby. Metody Wątróbki ludzkie. Próbki wątroby pobrano z biopsji klina od 2- do 3-miesięcznych niemowląt poddanych śródoperacyjnemu cholangiogramowi w momencie rozpoznania atrezji dróg żółciowych w Szpitalu Dziecięcym w Cincinnati Children s Hospital. Kontrole składały się z próbek pobranych z biopsji pobranych od wątroby zmarłych dawców w wieku 2. 3,5 lat, które zostały wykorzystane do transplantacji w Children s Memorial Hospital. Próbki wątroby wykorzystano do badań ekspresji genów i immunobarwienia. Pozyskiwanie i badania biopsji wątroby zostały zatwierdzone przez komisje opiniodawcze obu instytucji i uzyskano pisemną świadomą zgodę od pacjentów. opiekunowie. Model mysiej atrezji dróg żółciowych. Indukowanie atrezji dróg żółciowych u nowonarodzonych myszy BALB / c przez zaszczepienie 1,5 x 106 FFU RRV ip w pierwszym dniu życia i fenotypowanie przez obecność żółtaczki na skórze owłosionej bez osłony i acholowych stolcach przeprowadzono jak opisano poprzednio ( 8). W celu zubożenia linii limfocytów, myszom, którym podawano RRV lub solą fizjologiczną podawano 80 .g szczątkowych przeciwciał anty-mysich CD4 (GK1.5) lub CD8 (GK2,43), 30 .l królika przeciw wirusowi GM1 zubożająca surowica (lub niedotyczące kontrole w surowicy) lub 100 .g przeciwciała anty-Nkg2d (CX5) (dostarczone przez Lewisa L. Laniera, UCSF, San Francisco, Kalifornia, USA) według opublikowanych protokołów (9). W momencie składania ofiar rejestrowano ogólny wygląd poszczególnych narządów, wycinano wątrobę, pozawątrobową warstwę żółciową i pęcherzyk żółciowy mikrokapsułowano en bloc, a tkanki stosowano do izolacji komórek jednojądrzastych, utrwalania formaliny i osadzania parafiny lub zatapiania. zamrożone w ciekłym azocie według projektów eksperymentalnych
[więcej w: zaburzenia afektywne dwubiegunowe, gołębniki świata, karma dla owczarka niemieckiego ]
[więcej w: jak dobrze wypaść na rozmowie o pracę, szpital okulistyczny poznań, ziarno prawdy online cda ]