Skip to content

Noworodkowe komórki NK celują w nabłonek kanału mysiego poprzez Nkg2d i powodują uszkodzenie tkanki w doświadczalnej atrezji dróg żółciowych ad 6

2 tygodnie ago

52 words

Rozwój objawów, przyrost masy ciała i przeżycie po codziennych wstrzyknięciach ip 100 .g przeciwciał neutralizujących anty-Nkg2d (lub kontrola izotypowa IgG) noworodkom myszy, którym wstrzyknięto sól fizjologiczną lub RRV w pierwszym dniu życia. Sól fizjologiczna, Nkg2d Ab: n = 8; RRV, Nkg2d Ab: n = 38; RRV, kontrola IgG: n = 13 * P <0,01. (B) Barwienie H & E reprezentatywnych podłużnych odcinków mysich pozawątrobowych dróg żółciowych w różnych punktach czasowych po wstrzyknięciu RRV w pierwszym dniu życia, a następnie codzienne podawanie 100 .g blokujących przeciwciał anty-Nkg2d. Skalowane pręty: 50 .m. Dyskusja Stwierdziliśmy, że komórki NK wypełniają prążki portalowe noworodków z atrezją dróg żółciowych w momencie rozpoznania, są najliczniejszymi rezydentnymi komórkami zapalnymi w neonatalnych mysich pozakrzepowych drogach żółciowych, ulegają aktywacji i zwiększają liczbę podczas procesu niedrożności przewodu w doświadczalnej atrezji dróg żółciowych. Znaczenie tych odkryć dla patogenezy choroby było dodatkowo poparte uzupełniającymi badaniami mechanistycznymi, w których stwierdziliśmy, że aktywowane komórki NK indukowały lizę cholangiocytów in vitro i że albo pozbawienie ekosystemu żółciowego komórek NK, albo blokowanie receptora Nkg2d zapobiegało uszkodzeniu nabłonka. i fenotyp obturacyjny typowy dla atrezji dróg żółciowych. W połączeniu te dane dotyczące ludzi i myszy identyfikują komórki NK jako kluczowe składniki dróg żółciowych przy wystąpieniu objawów (czas niedrożności kanału). Ich funkcja biologiczna jest jednak bardziej czasowo związana z wczesnym uszkodzeniem nabłonka poprzez bezpośredni kontakt z cholangiocytami angażującymi receptor Nkg2d, zapewniając w ten sposób wgląd w zdarzenia komórkowe i molekularne, które regulują początkowe fazy patogenezy atrezji dróg żółciowych. Zapobieganie uszkodzeniom nabłonka dróg żółciowych przez terminowe usuwanie komórek NK sugeruje kluczową rolę tych komórek w inicjowaniu uszkodzeń tkankowych. Komórki NK od dawna są rozpoznawane jako rezydentne komórki wątroby i kluczowe odpowiedzi na zakaźne wyzwania dla wątroby, dostarczając sygnałów odpowiedzi adaptacyjnej komórek T poprzez ekspresję prozapalnych ligandów (26-28). Nasze odkrycia, że komórki NK są najczęstszymi rezydentnymi komórkami zapalnymi w pozawątrobowym przewodzie żółciowym noworodków, poszerzają anatomiczną dystrybucję tych komórek podczas rozwoju narządu pourodzeniowego i wskazują na ich potencjalną funkcję w równoważeniu lokalnej odpowiedzi na szkodliwe wyzwania. Zgodnie z tą funkcją liczba komórek NK w przewodach znacznie wzrosła po prowokacji RRV w bezpośrednim okresie pourodzeniowym. Ta odpowiedź ma na celu oczyszczanie zainfekowanych komórek, co jest potwierdzone przez zdolność komórek NK stymulowanych RRV do promowania lizy cholangiocytów, jednego z głównych celów komórkowych zakażenia RRV noworodków (8, 29). W ten sposób komórki NK rozrywają błonę śluzową przewodu, wytwarzają sygnały prozapalne i promują przedłużenie uszkodzenia, które prowadzi do niedrożności kanału. W połączeniu z nadekspresją markerów cytotoksycznych w ludzkich wątrobach odkrycia te sugerują związek przyczynowy między zachowaniem komórek NK a wyzwalaniem zdarzeń w patogenezie atrezji dróg żółciowych. Utrzymanie integralności błony śluzowej zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i supresja stanów zapalnych tkanek przez usunięcie komórek NK wskazuje na uszkodzenie nabłonka jako wczesne zdarzenie w patogenezie atrezji dróg żółciowych. Chociaż poprzednie badania donoszą tropizm RRV na cholangiocyty i zdolność RRV do replikacji i lizy cholangiocytów in vitro (8, 29), nasze dane pokazują, że sama infekcja cholangiocytów nie jest wystarczająca do wywołania atrezji dróg żółciowych. Zamiast tego okazuje się, że zainfekowane komórki są wtórnie celowane przez aktywowane komórki NK, które wykorzystują receptor Nkg2d w celu nawiązania kontaktu, zranienia cholangiocytów i zapoczątkują przerwanie integralności nabłonka. Zdolność aktywowanych komórek NK do lizy również niezainfekowanej linii komórkowej cholangiocytów, zgłoszonej tutaj, zwiększa możliwość, że mogą one również uszkadzać sąsiadujące niezakażone cholangiocyty in vivo, być może poprzez rozpoznawanie epitopów komórkowych przez mimikrę molekularną (5,30). Może to spowodować uszkodzenie śluzówki i wzmocnić reakcję zapalną typową dla atrezji dróg żółciowych. Komórki NK nie są jedynymi efektorami uszkodzenia nabłonka. Donoszono wcześniej, że pierwotnie leczone na RRV (ale nie naiwne) wątrobowe komórki CD8 + mogą również leczyć cholangiocyty in vitro, prawdopodobnie w drugiej fali uszkodzenia nabłonka. W tych badaniach odkryliśmy, że utrata komórek CD8 + minimalizuje, ale nie całkowicie likwiduje uszkodzenie śluzówki, nadal pozwalając na infiltrację zapalną ściany kanału, która nie jest wystarczająca do zatykania światła kanału (9).
[hasła pokrewne: apteka hygea zielona góra, projekt ustawy o zdrowiu publicznym, nie radzę sobie z emocjami ]
[więcej w: projekt ustawy o zdrowiu publicznym, apteka hygea zielona góra, zaburzenia afektywne dwubiegunowe ]