Skip to content

N-końcowa domena trombomoduliny maskuje białko grupy B1 o wysokiej ruchliwości, nowy mechanizm przeciwzapalny

2 tygodnie ago

749 words

Trombomodulina (TM) jest śródbłonkowym kofaktorem przeciwzakrzepowym, który promuje powstawanie aktywowanego białka C (APC) za pośrednictwem trombiny. Stwierdziliśmy, że N-końcowa domena lektynowa (D1) TM ma unikalne właściwości przeciwzapalne. TM, poprzez D1, wiąże białko wiążące DNA o wysokiej ruchliwości z grupą B1 (HMGB1), czynnik ściśle związany z uszkodzeniem komórek nekrotycznych po uwolnieniu z jądra, tym samym zapobiegając aktywacji leukocytów in vitro, in vivo wywołane promieniowaniem UV. oraz in vivo śmiertelność wywołaną lipopolisacharydem. Nasze dane wykazują również właściwości przeciwzapalne peptydu obejmującego D1 TM i sugerują jego potencjał terapeutyczny. Odkrycia te podkreślają nowy mechanizm, tj. Sekwestrację mediatorów, dzięki czemu kofaktor śródbłonkowy TM całkowicie tłumi zapalenie z jego aktywności kofaktora antykoagulacyjnego, tym samym zapobiegając oddziaływaniu tych mediatorów z receptorami powierzchni komórki na komórki efektorowe w układzie naczyniowym. Wprowadzenie Trombomodulina (TM) została po raz pierwszy zidentyfikowana jako specyficzne dla śródbłonka białko błonowe (1), a szlak TM. Białko C (TM-PC) jest niezbędnym mechanizmem przeciwzakrzepowym-przeciwzakrzepowym co najmniej częściowo poprzez hamowanie aktywności prokoagulacyjnej trombiny i ograniczenie wytwarzania samej trombiny (1-6). Połączenie trombiny i TM na powierzchni śródbłonka również przekierowuje specyficzność substratu enzymu w kierunku aktywacji plazmy PC (1-6), a aktywowane białko C (APC) wywiera dodatkowe działanie przeciwzakrzepowe poprzez dezaktywację prokoagulacyjnych kofaktorów Va i VIIIa (2, 3). Strukturalnie, pozakomórkowa część TM składa się z trzech domen: N-końcowej domeny lektynopodobnej (D1), a następnie domeny podobnej do EGF (D2) składającej się z sześciu powtórzeń podobnych do EGF i bogatej w O-glikozylację. domena (D3) (4. 6). D2 ma kluczowe znaczenie dla aktywności białkowych kofaktorów antykoagulantów (tj. Zahamowanie trombiny i promowanie tworzenia APC) (5, 6). Ostatnie badania wykazały, że TM odgrywa również ważną rolę w osłabianiu odpowiedzi zapalnej w takich stanach jak uszkodzenie tkanek wywołane przez endotoksyny, wytwarzanie cytokin, zapalenie kłębuszków nerkowych i miażdżyca tętnic (7. 12). Jeden mechanizm przeciwzapalnych efektów TM dotyczy właściwości APC. Na przykład interakcja APC z śródbłonkowym receptorem PC wyzwala kaskadę odpowiedzi przeciwzapalnych (13), które są całkiem odmienne od swoistych właściwości przeciwzakrzepowych APC. Te ostatnie właściwości prawdopodobnie w dużym stopniu leżą u podstaw sukcesu stosowania APC jako terapii ochronnej u pacjentów z posocznicą (14). Jednak ze względu na strategiczne położenie na powierzchni naczyniowej, rozumowaliśmy, że sama TM może mieć zdolność modulowania mechanizmów zapalnych. W tym kontekście ostatnie odkrycia u myszy eksprymujących zmutowane warianty TM i fragmenty peptydów TM w hodowli komórkowej wskazują na rolę D1 TM jako potencjalnego regulatora zjawisk prozapalnych (15). Ponieważ aktywność kofaktora antykoagulantu TM zawarta jest w D2, właściwości przeciwzapalne D1 mogą potencjalnie różnić się od tworzenia APC. Białko wiążące DNA o wysokiej ruchliwości w grupie B1 (HMGB1) jest jądrowym białkiem wiążącym chromatynę uwalnianym przez komórki nekrotyczne (16), które niedawno zidentyfikowano jako mediator wywołanej przez endotoksyny letalności (17) działającej przynajmniej w części jako prozapalna cytokina (18. 21). Zaangażowanie receptora dla zaawansowanych produktów końcowych glikacji (RAGE) (22, 23) przez pozakomórkowy HMGB1 wyzwala aktywację prozapalnych szlaków sygnałowych, takich jak te, które prowadzą do opracowania reaktywnych związków pośrednich tlenu (ROI) i aktywacji NF-kB (23. 25). . Podobnie jak TM, RAGE ulega ekspresji również na śródbłonku (26), gdzie jest optymalnie umiejscowiony, aby oddziaływać z HMGB1 uwolnionym z komórek uszkodzonych na najwcześniejszych etapach odpowiedzi gospodarza. Punktem wyjścia dla naszych badań była hipoteza, że TM może wchodzić w interakcje z kluczowym mediatorem zapalnym, takim jak HMGB1, tym samym zapobiegając zaangażowaniu receptorów komórkowych (takich jak RAGE) i przyczyniając się do odpowiedzi zapalnej. Nasze wyniki pokazują, że TM wiąże HMGB1, zapobiegając w ten sposób interakcji z RAGE i hamując indukcję zdarzeń prozapalnych, i że ta interakcja zachodzi na poziomie D1 TM. Ponadto, peptyd obejmujący D1 zapobiega indukowanemu przez promienie UV. Uszkodzeniu skóry i indukowanemu lipopolisacharydem (indukowanemu LPS) u myszy. Dane te zapewniają wgląd w nowy mechanizm przeciwzapalny na poziomie ściany naczynia, tj. Sekwestrację TM HMGB1 i sugerują możliwy potencjał terapeutyczny D1 TM. Wyniki TM wiąże się z HMGB1
[więcej w: karma dla owczarka niemieckiego, szpital na traugutta wrocław, szpital okulistyczny poznań ]
[hasła pokrewne: magnetyczny rezonans jądrowy, karma dla owczarka niemieckiego, zerwanie więzadła krzyżowego przedniego ]