Skip to content

N-końcowa domena trombomoduliny maskuje białko grupy B1 o wysokiej ruchliwości, nowy mechanizm przeciwzapalny ad 6

4 tygodnie ago

765 words

Podobnie podanie ip rhs-TM lub P-D1, ale nie P-D2 + 3 (w każdym przypadku, zgodnie z tym samym schematem), miało całkowity efekt ochronny porównywalny z obserwowanym dla IgY anty-HMGB1 (Figura 3F i 4C). Zgodnie z wynikami poprzedniego badania (28), myszy pozbawione RAGE wykazywały znaczący spadek śmiertelności indukowanej LPS: 50% śmiertelności zgodnie z naszym protokołem w porównaniu do 100% dla dopasowanych do szczepu C57BL / 6 kontroli (Figura 4C). Gdy myszy z zerowym RAGE traktowano przeciwciałem anty-HMGB1 IgY, rhs-TM lub P-D1, śmiertelność w odpowiedzi na LPS została prawie całkowicie wyeliminowana (Figura 4, C i D). Dane te są zgodne z koncepcją, że szlaki niezależne od RAGE również przyczyniają się do letalności LPS poprzez mechanizm, który wydaje się angażować HMGB1 i wydaje się, że zapobiega mu P-D1 TM. Omówienie Początkowe pojęcie powierzchni komórek śródbłonka, która była obojętna w odniesieniu do prokoagulantów i zdarzeń prozapalnych z powodu braku ekspresji indukowalnych kofaktorów, receptorów i mediatorów, takich jak czynnik tkankowy, E-selektyna i cytokiny / chemokiny, uległo znacznym wahaniom. zmiana (29). TM ma szczególne znaczenie w tym kontekście. Jako receptor naczyniowy o wysokim powinowactwie do trombiny, wiąże on krążącą trombinę, co powoduje zahamowanie aktywności enzymatycznej prokoagulanta i promowanie aktywacji PC (1-6), jak również zapobieganie interakcji trombiny z receptorami aktywowanymi przez proteazę (30). ). APC ma bezpośrednie właściwości przeciwzakrzepowe co najmniej w części w porozumieniu z białkiem S (31). Ponadto wydaje się, że ten enzym ma spektrum właściwości przeciwzapalnych (8, 14), które mogą być związane ze zdarzeniami, w których pośredniczy receptor komórek śródbłonka (13). Innym aspektem biologii TM były sugerowane badania infuzyjne, w których rhs-TM wykazał właściwości ochronne w szeregu modeli, w tym w kłębuszkowym zapaleniu nerek, sepsie i niedokrwieniu (8. 11). W tych modelach sama antykoagulacja nie odtwarza skutków infuzji TM (32, 33). Mimo, że właściwości przeciwzapalne APC mogły i prawdopodobnie przyczyniają się do tego, podejrzewaliśmy, że może to dotyczyć samej TM. Pierwsze dowody potwierdzające ten pogląd uzyskano na podstawie badań Conwaya i współpracowników (15), wykazujących, że transgeniczne myszy pozbawione D1 TM wykazywały zwiększoną wrażliwość na prowokację LPS, z większą akumulacją neutrofilów polimorfojądrowych (PMN) w płucach i zmniejszoną przeżywalnością. Ponadto eksperymenty w hodowli komórkowej z zastosowaniem rekombinowanej D1 TM wykazały supresję adhezji PMN-EC i zmniejszoną aktywację NF-kB indukowaną przez cytokiny i Erk1 / 2 (15). Te dane sugerują, że polipeptyd obejmujący domenę podobną do lektyny (zwaną P-D1 w naszych badaniach) może mieć właściwości przeciwzapalne in vivo. Wyniki naszych badań pokazują, że TM wiąże HMGB1 poprzez D1. Ustalenia te wyjaśniają nowe i specyficzne właściwości przeciwzapalne TM, które mogą być szczególnie istotne na poziomie ściany naczynia. Badania nad HMGB1 związały jego uwalnianie z komórek z martwicą (16, 17). Uwalnianie HMGB1 sygnalizuje poważne uszkodzenie komórek i propaguje odpowiedź zapalną w sąsiednich komórkach, ponieważ HMGB1 oddziałuje z receptorami, takimi jak RAGE (16. 22). Wiązanie HMGB1 przez TM zapewnia mechanizm do tłumienia takiego wzmocnienia odpowiedzi zapalnej. Na przykład w ciężko uszkodzonym naczyniu można oczekiwać utraty integralności komórek z TM, w tym miejscowego uwalniania TM (32, 34). W tych warunkach HMGB1 obecny w środowisku zewnątrzkomórkowym zwiększyłby odpowiedź gospodarza poprzez wiązanie się z prozapalnymi celami w środowisku lokalnym (16. 20). Jednakże, gdy napotka się sąsiednią część ściany naczynia z nienaruszonym śródbłonkiem, komórki niosące TM mogą zsekwencjonować HMGB1, uniemożliwiając tym ostatnim dotarcie do receptorów z efektami prozapalnymi. Zatem wiązanie TM i HMGB1 ze sobą może potencjalnie spowodować zahamowanie. proces zapalny. Podczas naszych wyników dotyczących zagadnień mechanistycznych i praktycznych nasuwa się wiele pytań. Ważne byłoby, aby wiedzieć, czy TM może jednocześnie wiązać HMGB1 i trombinę, lub gdyby obłożenie TM przez jedną z nich uniemożliwiło wiązanie drugiej. Ważny byłby także los kompleksu TM-HMGB1. Na przykład, czy kompleks TM-HMGB1 dysocjuje, tym samym. HMGB1 na inne szlaki zaangażowane w usuwanie HMGB1 z krążenia / powierzchni komórki. Należy również opracować szczegółową farmakokinetykę P-D1 i powiązanych cząsteczek, aby określić, czy takie podejście jest wykonalne z punktu widzenia dostarczania leku. Nasze odkrycia wyjaśniły nieoczekiwaną właściwość przeciwzapalną TM znajdującą się w D1, a mianowicie wiązanie HMGB1
[hasła pokrewne: czy można żyć bez trzustki, pzhgp nowa sól, projekt ustawy o zdrowiu publicznym ]
[więcej w: zaburzenia afektywne dwubiegunowe, jak dobrze wypaść na rozmowie o pracę, szpital okulistyczny poznań ]