Skip to content

N-końcowa domena trombomoduliny maskuje białko grupy B1 o wysokiej ruchliwości, nowy mechanizm przeciwzapalny ad 5

3 tygodnie ago

380 words

W wywołanym promieniowaniem UV wmzapaleniu skóry, ogólnoustrojowe podawanie rhs-TM, P-D1 lub SRAGE powodowało znaczące osłabienie reakcji zapalnej, w oparciu o obrzęk ucha (Figura 3B). Natomiast efekt P-D2 + 3, chociaż wykazuje tendencję do zmniejszenia obrzęku ucha, nie uzyskał istotności statystycznej (P-D2 + 3 ma działanie przeciwzapalne in vivo, co prawdopodobnie odzwierciedla jego zdolność do wspomagania aktywacji PC za pośrednictwem trombiny; , podczas gdy P-D1 jest pozbawiony aktywności antykoagulacyjnej). Badania histologiczne w celu oceny charakterystyki odpowiedzi zapalnej (Figura 3C) i ilościowej oceny nacieku leukocytów (Figura 3D) i miejscowego TNF-a akumulacja antygenu (Figura 3E) w dotkniętej chorobą skórze każda wykazywała znaczącą redukcję u zwierząt traktowanych rhs-TM, P-D1 lub SRAGE. Wyniki te pokazują, że HMGB1 jest ważnym mediatorem wywoływanego przez naświetlanie promieniami UV uszkodzenia skóry i że TM, z powodu P-D1, osłabia prozapalne właściwości HMGB1 in vivo. Biorąc pod uwagę częściowo ochronny efekt leczenia za pomocą sRAGE lub TM, rozważaliśmy możliwość, że połączenie obu środków może mieć bardziej znaczący wpływ na wywołane promieniowaniem UV indukowane zapalenie skóry. W tym celu zwierzęta traktowano TM lub sRAGE samodzielnie lub z sRAGE plus rhs-TM, P-D1 lub P-D2 + 3. Wpływ na odpowiedź zapalną oceniano pod względem obrzęku ucha (Figura 4A) i naciekania leukocytów skóry (Figura 4B). Nie zaobserwowano efektu addytywnego ani synergii; efekt ochronny podawania sRAGE lub TM nie został wzmocniony przez obecność drugiego czynnika. Dane te są zgodne z ideą, że HMGB1 jest celem dla obu agentów. Figura 4RAGE-zależny i niezależny mechanizm zdarzeń zależnych od HMGB1 i hamujący wpływ peptydów pochodnych TM i TM. (A i B) Zapalenie skóry indukowano w uchu myszy przy użyciu naświetlania UV. Myszy C57 / BL6 (RAGE + / +, białe słupki) otrzymywały sam rhs-TM, sam sRAGE lub peptydy pochodzące z TM (każdy przy 100 nmol / kg, ip) w połączeniu z sRAGE (25 nmol / kg, ip) po godzinie i 12 godzin po ekspozycji na promieniowanie UV (n = 8 na grupę). Myszy RAGE-null (szczep C57BL / 6, czarne słupki) napromieniano promieniowaniem UV i traktowano peptydami SRAGE (25 nmol / kg), rhs-TM lub TM (każdy przy 100 nmol / kg; ip). Po 3 dniach oceniano obrzęk ucha (A) i infiltrujące leukocyty (B). * P <0,05 i ** P <0,01 w porównaniu z napromieniowanymi UV kontrolami traktowanymi PBS. P <0,05 i P <0,01, w porównaniu z myszami z zerowym napromienianiem RAGE UV. (C i D) Myszy (dzikiego typu C57BL / 6 i RAGE-null na tle C57BL / 6) otrzymywały LPS (10 mg / kg; ip) same lub w obecności TM, P-D1, P-D2 + 3 i PBS. (C) Wpływ peptydów pochodnych rhs-TM lub TM na śmiertelność wywołaną przez LPS. Myszy otrzymały 3 dawki ip (100 nmol / kg / mysz) anty-HMGB1 lub kontrolnej IgY w 2, 12 i 24 godzinie po prowokacji LPS. (D) Myszy traktowano LPS, a także otrzymywały IgY anty-HMGB1 lub IgY nieimmunologiczne (3 dawki ip 2 mg / kg / mysz IgY po 2, 12 i 24 godzinach po LPS). W C i D, (A / P) wskazuje, że zastosowano myszy z zerową liczbą RAGE, a (+/-) wskazuje, że zastosowano kontrole dopasowane do szczepu. Ponadto ważne było określenie, w jakim stopniu RAGE na powierzchni komórki był receptorem poszukiwanym przez HMGB1. To doprowadziło nas do powtórzenia naszych badań nad wywołanym promieniowaniem UV zapaleniem skóry u homozygotycznych myszy bez RAGE. Badania przeprowadzone na myszach pozbawionych RAGE wykazały znaczące zmniejszenie obrzęku ucha (Figura 4A) i częściowe zmniejszenie nacieku leukocytów (Figura 4B) w porównaniu z dopasowaniami typu dzikiego z kontrolą typu dzikiego (zwierzęta RAGE i zwierzęta dzikie były na tło C57BL / 6). Podawanie myszy o sRAGE, TM lub P-Dl do myszy bez RAGE poddanych indukowanemu promieniowaniem UV indukowanemu protezą zapalenia uszu wykazywało nieznacznie zwiększoną ochronę w odniesieniu do obrzęku ucha (Figura 4A) i bardziej znaczące zmniejszenie infiltracji leukocytów (Figura 4B) . Dane te wskazują, że RAGE na powierzchni komórki, potencjalnie na wielu komórkach w skórze właściwej, jest ważnym, ale nie wyłącznym celem HMGB1 w wywołanym promieniowaniem UV. Zapaleniu skóry. Pochodzący z N-końcem peptyd TM ma działanie ochronne na śmiertelność indukowaną przez LPS. Biorąc pod uwagę ostatnie dane sugerujące związek między HMGB1 uwolnionym z uszkodzonej tkanki a śmiertelnością indukowaną przez endotoksyny u myszy (16, 17), przetestowaliśmy, czy rhs-TM i P-D1 mogą również mieć działanie ochronne w tym modelu (Figury 3F i 4C). Zastosowaliśmy dawkę LPS (10 mg / kg), powodującą 100% śmiertelność przez 96 godzin. Leczenie układowe (ip) zwierząt z IgM anty-HMGB1, podawane 2, 12 i 24 godziny po LPS, miało działanie ochronne w odniesieniu do letalności przy 4 dniach, podczas gdy ten sam schemat leczenia przy użyciu nie IgG był bezskuteczny (Figury 3F i 4D) [patrz też: uporczywy kaszel przyczyny, projekt ustawy o zdrowiu publicznym, szpital okulistyczny poznań ] [podobne: czy można żyć bez trzustki, projekt ustawy o zdrowiu publicznym, apteka hygea zielona góra ]