Skip to content

Hepatotoksyczność indukowana acetaminofenem u myszy zależy od Tlr9 i Nalp3 inflammasome

1 miesiąc ago

724 words

Śmierć hepatocytów skutkuje jałową odpowiedzią zapalną, która wzmacnia początkową zniewagę i zwiększa ogólne uszkodzenie tkanki. Jednym z ważnych przykładów tego typu urazów jest uszkodzenie wątroby spowodowane acetaminofenem, w którym po początkowym toksycznym uszkodzeniu następuje wrodzona aktywacja immunologiczna. Stosując myszy z niedoborem Tlr9 i komponentami zapalnymi Nalp3 (NACHT, LRR i białkiem 3 zawierającym domenę piryną), ASC (białkiem podobnym do apoktozy, podobnym do plamki zawierającym CARD) i kaspazą-1, zidentyfikowaliśmy niebędącą Tlr9 i Nalp3 inflammasom w uszkodzeniu wątroby wywołanym paracetamolem. Pokazaliśmy, że leczenie acetaminofenem powoduje śmierć hepatocytów i że wolny DNA uwolniony z apoptotycznych hepatocytów aktywuje Tlr9. To uruchamia kaskadę sygnalizacyjną, która zwiększa transkrypcję genów kodujących proA IL-1. i pro-IL-18 w sinusoidalnych komórkach śródbłonka. Poprzez aktywację kaspazy-1 enzym odpowiedzialny za wytwarzanie dojrzałej IL-1. i IL-18 z proA IL-1. i odpowiednio proAl-18, inflammasom Nalp3 odgrywa kluczową rolę w drugim etapie aktywacji prozapalnej cytokiny po wywołanym acetaminofenem uszkodzeniu wątroby. Antagoniści Tlr9 i aspiryna zmniejszali śmiertelność z hepatotoksyczności acetaminofenu. Ochronny wpływ aspiryny na indukowane acetaminofenem uszkodzenie wątroby wynikało raczej z obniżenia poziomu prozapalnych cytokin niż z hamowania degranulacji płytek lub hamowania COX-1. Podsumowując, zidentyfikowaliśmy wymóg 2-sygnałowy (Tlr9 i inflammasom Nalp3) dla hepatotoksyczności indukowanej acetaminofenem i niektórych potencjalnych podejść terapeutycznych. Wprowadzenie Hepatotoksyczność acetaminofenu (N-acetylo-para-aminofenolu [APAP]) jest najczęstszą przyczyną zgonu z powodu ostrej niewydolności wątroby w krajach rozwiniętych i jest coraz częściej uznawana za istotny problem zdrowia publicznego (1, 2). Początkowym wydarzeniem w hepatotoksyczności indukowanej przez APAP jest toksyczne uszkodzenie metaboliczne prowadzące do śmierci hepatocytów w wyniku nekrozy i apoptozy. Powoduje to wtórną aktywację wrodzonej odpowiedzi immunologicznej polegającej na regulacji w górę cytokin zapalnych z aktywacją komórek NK, komórek NKT i neutrofili (3, 4). Ścieżki molekularne dla wrodzonej aktywacji immunologicznej po śmierci hepatocytów są bardzo interesujące, ponieważ najprawdopodobniej są powszechne w przypadku jałowego zapalenia. IL-1. jest bardzo silną prozapalną cytokiną i IL-1. poziomy są zwiększone podczas hepatotoksyczności APAP (5, 6). Ponadto ostatnio wykazano, że przekazywanie sygnału przez receptor IL-1 (IL-1R) jest ważne w hepatotoksyczności indukowanej przez APAP (7). Mechanizmy, dzięki którym IL-1. jest zwiększona w czasie sterylnej reakcji zapalnej nie są znane. Istnieją jednak obszerne dane na temat IL-1. zwiększenie ekspresji patogenów przez odmianę. Aktywacja receptorów TLR przez wzory cząsteczkowe związane z patogenem (PAMP) powoduje regulację w górę proA IL-1. poprzez szlak MyD88 / NF-kB. Analogicznie do innych silnych etapów zapalnych, wytwarzanie IL-1a wymaga drugiego sygnału, w wyniku którego pośredniczy kaspaza-1. pro-IL-1. uwolnić aktywną cząsteczkę (8. 10). Chcieliśmy zidentyfikować 2 sygnały odpowiedzialne za IL-1. produkcja w hepatotoksyczności APAP. Tlr9 był dla nas interesujący jako potencjalna cząsteczka odpowiedzialna za pierwszy sygnał w jałowym zapaleniu, ponieważ oprócz aktywacji przez bakteryjny DNA bogaty w niemetylowane motywy CpG, może być również aktywowany przez DNA z komórek ssaków (11, 12). Kiedy komórki ssaków ulegają apoptozie, genomowe DNA jest modyfikowane za pomocą aktywowanej kaspazą mediowanej DNasef (zależnej od CAD), a także nieprawidłowej metylacji i uszkodzenia oksydacyjnego (13-15). Te zmiany, w których pośredniczy apoptoza, zwiększają zdolność ssaczego DNA do aktywacji Tlr9 (16). Aktywność kaspazy-1 jest regulowana przez cytosolowy kompleks białkowy nazywany inflamasomem składający się z NLR (domena wiążąca nukleotyd, członek rodziny z powtórzeniami bogatymi w leucynę), białko adaptorowe ASC (podobne do apoptozy białko podobne do KARTA) i kaspaza-1 (17). Różnorodne cząsteczki mogą powodować aktywację szlaków NLR. Obejmują one cząsteczki z umierających komórek ssaczych, powodujące aktywację inflammasomu przez NACHT, LRR i białko 3 zawierające domenę pirylową (Nalp3) i cząsteczki z organizmów Gram-ujemnych, powodujące aktywację poprzez czynnik aktywujący proteazę ICE (Ipaf) (17). Inflammasom Nalp3 był dla nas interesujący jako molekuła kandydata odpowiedzialna za dostarczenie drugiego sygnału wymaganego dla IL-1. aktywność w hepatotoksyczności APAP, a to zostało przetestowane przy użyciu myszy z niedoborem kaspazy-1, ASC lub Nalp3. Następnie staraliśmy się zidentyfikować klinicznie stosowalne strategie obniżania poziomu szlaku inflasmazowego kaspazy i sprawdzić, czy zapewniają one ochronę przed hepatotoksycznością wywołaną przez APAP
[podobne: magnetyczny rezonans jądrowy, zerwanie więzadła krzyżowego przedniego, enrobioflox 10 ]
[podobne: gołębniki świata, enrobioflox 10, zielnik hodowcy ]