Skip to content

Hepatotoksyczność indukowana acetaminofenem u myszy zależy od Tlr9 i Nalp3 inflammasome ad 6

2 tygodnie ago

16 words

Przedstawione dane pochodzą z reprezentatywnego eksperymentu 3, w którym każde traktowanie przeprowadzono w trzech powtórzeniach (A P <0,05, P <0,05). Paski błędów wskazują SD. Ze względu na zależność toksyczności APAP od IL-1. i IL-18, a także niedawna demonstracja transkrypcyjnej regulacji wielu genów za pomocą małej dawki kwasu acetylosalicylowego, następnie zbadaliśmy, czy aspiryna zmniejszała regulację dodatnią pro. IL-1. i pro-transkrypty IL-18 indukowane przez APAP (30). Korzystając z całych ekstraktów z wątroby, stwierdziliśmy poziom pro-IL-1. a wiadomość pro-IL-18 przez hepatotoksyczność APAP została zredukowana do wartości normalnej przy wstępnym traktowaniu aspiryną (Figura 6, C i D). IL-1. i wiadomo, że IL-18 jest silnymi stymulatorami TNF-a i IFN-y, odpowiednio, i potwierdziliśmy, że ekspresja TNF-a i IFN-y został również zmniejszony przez leczenie aspiryną (ryc. 6, E i F). Aby potwierdzić zmiany w IL-1. poziomów in vivo, testowaliśmy IL-1. poziomy od myszy leczonych APAP, zi bez aspiryny. Jak pokazano na Fig. 6G, aspiryna spowodowała znaczące obniżenie podwyższonej IL-1. poziomy indukowane przez hepatotoksyczność APAP. Aspiryna bezpośrednio zmniejsza IL-1. poziomy, jak wykazano przez zmniejszenie IL-1. ze stymulowanych LPS komórek THP1 (linia komórek ludzkiej ostrej białaczki monocytowej) w odpowiedzi na aspirynę (Figura 6H). Nasze dane pokazują, że aspiryna zmniejszała IL-1. i IL-18 obniżając poziomy transkryptu i identyfikując to, co uważamy za nowy mechanizm przeciwzapalny dla aspiryny. Dyskusja Zidentyfikowaliśmy wymóg 2-sygnałowy dla amplifikacji indukowanej przez APAP toksyczności wątroby. Tlr9 dostarcza sygnał do transkrypcji proA IL-1. i proAl-18, a inflammasom Nalp3 dostarcza sygnał do cięcia i aktywacji tych pro-cytokin. Ponadto wykazaliśmy biologiczne znaczenie ssaczego DNA z komórek apoptotycznych w aktywacji Tlr9, rozszerzając jego znaną rolę jako bodziec do rozwoju autoimmunizacji obejmujący indukcję sterylnego zapalenia (19, 23, 31). Aktywacja Tlr9 powoduje regulację w górę IL-1. i IL-18, i wykazaliśmy znaczenie każdej z tych cytokin, stosując odpowiednio przeciwciała neutralizujące i genetycznie zmienione myszy. Nasze odkrycia potwierdzają najnowsze doniesienia o znaczeniu IL-1R w sterylnej odpowiedzi zapalnej i pokazują znaczenie IL-1. jako sygnał upstream (7). Wymóg dotyczący IL-18 w indukowanym przez APAP uszkodzeniu wątroby jest zgodny z jego znanymi rolami w aktywacji immunologicznej i zakaźnych modelach uszkodzenia wątroby, w tym urazem konkanawaliny A i LPS po podaniu Propionibacterium acnes priming (32). To badanie dalej rozszerza rolę IL-18, demonstrując, że ma ważną i nieprzydatną funkcję w sterylnej odpowiedzi zapalnej na komórkową śmierć w wątrobie. W modelu sterylnego zapalenia indukowanego przez wstrzyknięcie ip komórek nekrotycznych, Chen et al. (7) wykazali, że IL-1. było ważniejsze niż IL-1. i że IL-18 odgrywała minimalną rolę. Znaczenie IL-1. i IL-18 w wątrobie, ale nie w otrzewnej, podkreśla, że szlaki zaangażowane w sterylną odpowiedź zapalną mają swoistość narządu i jest to prawdopodobnie spowodowane unikalną komórkową kompozycją immunologiczną każdego narządu. Wniosek ten potwierdza obserwowane zmniejszenie urazu po zawale mięśnia sercowego przy braku aktywności kaspazy-1 (33). Identyfikacja DNA z komórek apoptotycznych jako agonisty Tlr9 w hepatotoksyczności APAP ma ważne implikacje terapeutyczne w niedalekiej przyszłości i wykazaliśmy, że antagonista Tlr7 i -9 obecnie w rozwoju klinicznym może poprawić przeżycie z toksyczności APAP (Figura 2C). Sygnały wymagane do aktywacji inflammasomu Nalp3 nie są tak dobrze zdefiniowane jak te dla Tlr9, z kwasem moczowym i ATP z umierających hepatocytów będących kandydatami (34, 35). Względne znaczenie tych dla aktywacji Nalp3 w hepatotoksyczności APAP musi zostać ustalone. Nasz model opiera się na znanym mechanizmie indukowanego przez APAP toksycznego uszkodzenia hepatocytów i identyfikuje DNA z komórek apoptotycznych jako sygnał aktywacji immunologicznej (Figura 7). Model ten wymaga obecności komórki wykrywającej, która wykrywa i odpowiada na DNA z komórek apoptycznych. Taka komórka musiałaby wykazywać regulację w górę pro-IL-a. i proAl-18 w odpowiedzi na apoptotyczny DNA, a także aktywację kaspazy-1 in vivo
[podobne: enrobioflox 10, uporczywy kaszel przyczyny, jak dobrze wypaść na rozmowie o pracę ]
[podobne: dieta po operacji ginekologicznej, uporczywy kaszel przyczyny, magnetyczny rezonans jądrowy ]