Skip to content

Hamowanie mTORC1 prowadzi do aktywacji szlaku MAPK przez zależną od PI3K pętlę sprzężenia zwrotnego w ludzkim raku

2 tygodnie ago

732 words

Liczne badania wykazały związek przyczynowy między nieprawidłowym ssaczym celem aktywacji rapamycyny (mTOR) a nowotworzeniem, co wskazuje, że hamowanie mTOR może mieć potencjał terapeutyczny. W tym badaniu pokazujemy, że rapamycyna i jej analogi aktywują szlak MAPK w ludzkim raku, co stanowi nową pętlę sprzężenia zwrotnego mTORC1-MAPK. Stwierdziliśmy, że próbki nowotworów od pacjentów z nowotworami litymi dostępnymi w biopsji zaawansowanej choroby leczonych RAD001, pochodną rapamycyny, wykazały zależny od schematu leczenia wzrost aktywacji szlaku MAPK. Leczenie RAD001 również doprowadziło do aktywacji MAPK w mysim modelu raka prostaty. Ponadto wykazujemy, że indukowana rapamycyną aktywacja MAPK występuje zarówno w prawidłowych komórkach, jak i w liniach komórek rakowych, i że ta pętla sprzężenia zwrotnego zależy od szlaku S6K-PI3K-Ras. Co istotne, farmakologiczne hamowanie szlaku MAPK wzmocniło przeciwnowotworowy efekt hamowania mTORC1 przez rapamycynę w komórkach nowotworowych in vitro i w modelu myszy heteroprzeszczepu. Podsumowując, nasze odkrycia identyfikują aktywację MAPK jako konsekwencję hamowania mTORC1 i podkreślają potencjał skojarzonego podejścia terapeutycznego z mTORC1 i inhibitorami MAPK, obecnie stosowanymi jako pojedyncze środki w klinice, do leczenia ludzkich nowotworów. Wprowadzenie Mammalowy cel rapamycyny (mTOR) integruje różne sygnały, w tym czynniki wzrostu, składniki odżywcze, energię i stres, w celu regulacji syntezy białek, wzrostu i proliferacji komórek, wczesnego rozwoju i pamięci, w warunkach fizjologicznych (1). Ostatnie badania wykazały, że mTOR przekazuje sygnały przez 2 różne kompleksy. Jako część kompleksu mTORC1, białko mTOR wyczuwa obecność czynników wzrostu i składników odżywczych oraz organizuje translację białka poprzez regulację p70S6K i 4EBP1. mTORC1 składa się z białka regulatorowego mTOR (RAPTOR), mLST8 (znanego również jako G. L) i bogatego w prolinę substratu AKT o 40 kDa (PRAS40). Podczas gdy RAPTOR pozytywnie reguluje mTOR, PRAS40 działa jako inhibitor aktywności kinazy mTOR w sposób zależny od fosforylacji (2). Funkcja mTORC1 jest ściśle regulowana przez szlaki sygnałowe PI3K-AKT i MAPK, poprzez funkcję kompleksu 2 stwardnienia guzowatego (TSC2) (3-6), który łączy się z TSC1 i kontroluje mTORC1 przez promowanie aktywności GTPase aktywatora mTOR Rheb . Zatem TSC2 działa jako czujnik zarówno aktywacji PI3K-AKT, jak i RAS-MAPK, cech charakterystycznych wielu nowotworów. Ponadto wydaje się, że nienormalnie wysoka aktywność mTOR odgrywa rolę przyczynową w różnych nowotworach i zespołach hamartoma (7, 8), w których upośledzona jest funkcja kompleksu TSC. W przeciwieństwie do tego, gdy mTOR wiąże się z kompleksem mTORC2, wyczuwa czynniki wzrostu, ale nie składniki odżywcze. Wraz z mLST8, niewrażliwy na rapamycyn towarzysz mTOR (RICTOR), SIN1 i protor definiują składniki kompleksu mTORC2 (2, 9). Kompleks ten został niedawno uznany za długo poszukiwany PDK2, który prowadzi do pełnej aktywacji kinazy AKT przez fosforylację w Ser473 (10). Kinaza mTOR została określona jako cel rapamycyny, antybiotyk makrolidowy wytwarzany przez Streptomyces hygroscopicus. Rapamycyna działa selektywnie na kompleks mTORC1 poprzez wiązanie z FKBP12, bez wpływu na mTORC2 (2). Zdolność rapamycyny do hamowania mTORC1 spowodowała rozwój różnych badań klinicznych mających na celu zablokowanie postępu nowotworów złośliwych, w których aktywacja mTOR jest kluczowym komponentem. Zachęcony potencjałem terapeutycznym, kilka firm farmaceutycznych aktywnie obecnie opracowuje i ocenia inhibitory mTORC1, w tym pochodne rapamycyny CCI-779 (Wyeth), AP23573 (ARIAD Pharmaceuticals Inc.) i RAD001 (everolimus; Novartis AG), w badaniach klinicznych jako leki przeciwnowotworowe. Do tej pory rapamycyna i jej pochodne wykazują znaczną aktywność przeciwnowotworową przeciw specyficznym nowotworom, w tym rakom nerkowokomórkowym, chłoniakom z komórek płaszcza, rakom endometrium (11) i łagodnym nowotworom związanym z TSC (12), podczas gdy kliniczna korzyść dla innych nowotworów musi być jeszcze niewystarczająca. w pełni określone pomimo wydajnego bloku aktywności mTOR. Na przykład wskaźniki odpowiedzi w przypadku CCI-779 w raku sutka i raku neuroendokrynnym były konsekwentnie niższe niż 10%, a podawanie RAD001 lub AP23573 jako pojedynczych środków u pacjentów z różnymi rodzajami mięsaków również miało niską skuteczność (11), podczas gdy ostatnie badanie związaną z potencjalną skutecznością hamowania indukowanego rapamycyną mTOR z redukcją proliferacji komórek nowotworowych w badaniu fazy I z pacjentami z glioblastoma z niedoborem PTEN (13). Ogólnie rzecz biorąc, badania kliniczne rapamycyny przeprowadzone w przypadku braku stratyfikacji molekularnej i genetycznej okazały się mniej skuteczne niż oczekiwano
[przypisy: zielnik hodowcy, pzhgp nowa sól, magnetyczny rezonans jądrowy ]
[podobne: zaburzenia afektywne dwubiegunowe, jak dobrze wypaść na rozmowie o pracę, szpital okulistyczny poznań ]