Skip to content

Hamowanie mTORC1 prowadzi do aktywacji szlaku MAPK przez zależną od PI3K pętlę sprzężenia zwrotnego w ludzkim raku ad

1 miesiąc ago

690 words

Potencjalny mechanizm oporności na inhibitory mTORC1 powstał dzięki odkryciu pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego, w której hamowanie mTORC1 prowadzi do aktywacji AKT przez regulację w górę receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK lub substraty), takich jak PDGFR (14, 15) i IRS-1. (16, 17). Znaczenie tego sprzężenia jest podkreślane przez jego istnienie u pacjentów z rakiem (18). Dotychczas wykazano, że zniesienie pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego przez inhibitory mTORC1 wpływa na sygnalizację PI3K-AKT, podczas gdy wpływ hamowania mTORC1 w innych szlakach przebiegów przełyku nie został rozwiązany. W niniejszym raporcie stwierdziliśmy, że hamowanie mTORC1 prowadzi do aktywacji ERK / MAPK (którą będziemy określać jako kaskadę. MAPK.) W kohorcie pacjentów z chorobą przerzutową, którzy przeszli terapię z RAD001. Co więcej, przekazywanie sygnałów zwrotnych do MAPK jest widoczne w różnych liniach komórek rakowych i pierwotnych hodowlach po leczeniu rapamycyną, jak również w mysim modelu raka prostaty sterowanym przez inaktywację Pten traktowaną RAD001. Mechanistycznie, nasze wyniki sugerują, że w aktywację ERK pośredniczy szlak sygnałowy S6K-PI3K-Ras. Na koniec pokazujemy, że kombinacja inhibitorów mTORC1 i MAPK poprawia działanie hamujące wzrost rapamycyny in vitro i, co bardziej interesujące, że PD0325901 (inhibitor MEK1 / 2) wzmaga działanie przeciwnowotworowe RAD001 in vivo. Łącznie wyniki te dostarczają nowatorskich molekularnych podstaw stratyfikacji pacjentów i kombinatorycznego stosowania tych rodzin leków w leczeniu raka. Wyniki Hamowanie mTORC1 sprzyja aktywacji szlaku MAPK u przerzutowych pacjentów z nowotworem poddanych terapii RAD001. Aby wyjaśnić czynniki, które zagrażają skuteczności terapii przeciwrakowej rapamycyną, zbadaliśmy biopsje nowotworów od pacjentów z rakiem przerzutowym, którzy zostali poddani leczeniu RAD001 w badaniu farmakodynamicznym w fazie I nowotworu. Protokół leczenia w tym badaniu umożliwił analizę histologiczną i molekularną próbek nowotworów przed i po leczeniu. Badanie składało się z 2 różnych protokołów leczenia (Figura 1): 2 ciągłe dawki dzienne (5 do 10 mg) RAD001 i dawki tygodniowe (50 do 70 mg) RAD001 u pacjentów z guzami litymi dostępnymi w biopsji. Powiązane próbki tkanki guza pobrano tuż przed podaniem leku i 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia (Figura 1). Do celów naszego badania włączono łącznie 10 pacjentów z nowotworem z guzami piersi (8 pacjentów), czerniakiem (1 pacjent) lub jelita grubego (1 pacjent) (tabela 1). Figura Schematyczne przedstawienie schematów podawania w badaniu klinicznym z RAD001. Pacjenci włączeni do badania zostali poddani pierwszej operacji w celu uzyskania biopsji guza (wstępne leczenie). Później podawano dzienne lub tygodniowe RAD001 przez 4 tygodnie, a biopsję po traktowaniu uzyskano do analizy. Tabela Charakterystyka pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym W obu grupach terapeutycznych aktywność mTOR została zniesiona, jak wcześniej podano (określone przez fosforylację RpS6, dalszy efektor mTOR, odnośnik 19). Zaskakująco, analiza immunohistochemiczna próbek nowotworu od pacjentów leczonych RAD001 wykazała silną aktywację szlaku MAPK, mierzoną przez poziomy fosforylowanego Thr202 / Tyr204 ERK (p-ERK). Aby uniknąć stronniczości eksperymentatora, przeprowadzono analizę immunohistochemiczną przez patologa, który nie znał statusu terapii i dawki. Stwierdziliśmy, że 50% pacjentów (P = 0,025) poddanych leczeniu RAD001 wykazywało wyraźny wzrost fosforylacji ERK po leczeniu (Tabela 1). Gdy pacjenci byli dalej stratyfikowani według schematu podawania, zaobserwowano uderzającą różnicę w aktywacji MAPK. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali cotygodniową wysoką dawkę RAD001 (50 do 70 mg), 100% wykazywało zwiększoną aktywację ERK w komórkach nowotworowych (P = 0,014) (Tabela i Figura 2, A, B i D). Przeciwnie, z 6 pacjentów, którzy otrzymali niską dawkę dzienną (5 do 10 mg), tylko (16%, P = 0,4) wykazało zwiększone wybarwianie p-ERK. Jednak podwyższony poziom p-ERK u tego pacjenta obserwowano jedynie w gruczołach prawidłowych (gruczoły potowe ekrynine), a nie w komórkach nowotworowych (Tabela i Figura 2, C i D). Dane te dostarczają dowodów, że terapia przeciwnowotworowa z inhibitorami mTORC1 może prowadzić do aktywacji szlaku MAPK, tym samym dodając nowy poziom złożoności do ostatnio opisanej pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego z udziałem mTORC1 (18). Co więcej, nasze dane sugerują, że hamowanie mTORC1 może wywoływać różnicową aktywację MAPK, która zależy od konkretnej dawki i harmonogramu podawania. Figura 2Fosforylacja ERK w ludzkich próbkach nowotworowych po traktowaniu RAD001
[podobne: olej kokosowy wybielanie zębów, czy można żyć bez trzustki, karma dla owczarka niemieckiego ]
[podobne: ziarno prawdy online cda, olej kokosowy wybielanie zębów, dieta po operacji ginekologicznej ]