Skip to content

Hamowanie mTORC1 prowadzi do aktywacji szlaku MAPK przez zależną od PI3K pętlę sprzężenia zwrotnego w ludzkim raku ad 6

3 miesiące ago

730 words

Ponadto ważną implikacją naszych odkryć jest to, że odpowiednia metoda stratyfikacji pacjenta w oparciu o zmienione szlaki onkogenne jest bardzo potrzebna do bardziej skutecznego przeciwnowotworowego stosowania tych związków. Niedawno konsekwencja hamowania mTORC1 na szlaku PI3K została odkryta jako niezwykle istotny i nowy obwód sygnalizacyjny, dzięki któremu aktywność mTORC1 wpływa na wzrost, pobieranie substancji odżywczych i progresję nowotworu (2). Zgłoszono liczne łącza łączące cele i regulatory mTORC1 ze statusem aktywacji PI3K. Po pierwsze, hamowanie mTORC1 zwiększa poziomy i aktywność białka adaptorowego IRS-1 (18). Ujemna regulacja IRS-1 (3 zależna od mTORC1 opiera się na docelowym S6K1. Ta ujemna pętla sprzężenia zwrotnego była bezpośrednio związana z indolencją niektórych typów nowotworów przez nas (23) i innych (24), co sugeruje, że guzy o nieprawidłowej aktywacji mTORC1 (takie jak te, które niosą heterozygotyczne mutacje Tsc2) mogą z kolei wykazywać zmniejszoną liczbę PI3K- Aktywność AKT. Po drugie, Zhang i współpracownicy wykazali, że aktywacja mTORC1 reguluje ekspresję PDGFR i że leczenie rapamycyną przywraca poziomy PDGFR, a zatem sygnalizację PI3K (14, 15). Po trzecie, proksymalny aktywator mRORC1 Rheb zaangażowany jest w bezpośrednią interakcję i hamowanie B-Raf i Raf1 (25-27), co podkreśla złożoność połączeń między szlakami mTORC1, PI3K i MAPK. Nasze dane pokazują, że w warunkach hamowania mTORC1, Ras jest aktywowany i wysyła sygnały do MAPK. Ta aktywacja polega na zwolnieniu hamulca na PI3K wyzwalanym przez S6K1, ale nie na mTORC2, AKT lub jego dalszych komponentach ani na regulacji w górę PDGFR. Podobnie, ostra aktywacja PI3K indukowana przez insulinę / IGF-1 także promuje silną aktywację ERK, efekt, który, co interesujące, jest wzmacniany przez rapamycynę. Kilka raportów zasugerowało istnienie przesłuchania między ścieżkami Ras-MAPK i PI3K-AKT. Zgłaszano, że Ras wiąże się i aktywuje PI3K (28, 29), a ostatnie badania z naszego laboratorium wykazały, że szlak MAPK reguluje aktywację mTORC1 poprzez fosforylację TSC2 (5,30). Z drugiej strony niskie stężenia EGF (31) mogą stymulować aktywację Ras poprzez PI3K, co może wynikać ze zdolności PIP3 do rekrutacji GAP / Shp2 (32). Ponadto, inhibitory PI3K, takie jak białko wiążące cytokinę (3-galaktozydazy (. GBP) mogą tłumić sygnalizację MAPK (33). Dzięki naszej identyfikacji kolejnej pętli sprzężenia zwrotnego pochodzącej z mTORC1, teraz integrujemy tę rozmowę typu PI3K / MAPK z siecią sygnalizacyjną mTOR. Proponujemy, że hamowanie mTORC1 zwiększa aktywność RTK / IRS-1 / PI3K w kierunku Ras / MAPK, tym samym promując zarówno aktywację AKT, jak i fosforylację ERK, co stanowi mechanizm podwójnego sprzężenia zwrotnego (Figura 8). Figura 8 Schematyczne przedstawienie ścieżki opisanej w badaniu. Pokrótce, aktywacja mTORC1 prowadzi do hamowania PI3K i MAPK przez ujemną pętlę sprzężenia zwrotnego pochodzącą z S6K1 (lewy panel), podczas gdy leczenie inhibitorami mTORC1 prowadzi do hiperaktywnego szlaku RTK / IRS-1 / PI3K, zwiększając sygnał w kierunku Ras-Raf1- Szlak MEK1 / 2-ERK (środkowy panel). Dlatego kombinacja MEK i inhibitorów mTORC1 może zapewnić korzyść terapeutyczną w leczeniu niektórych nowotworów poprzez zniesienie sprzężenia zwrotnego opisanego w tym badaniu (prawy panel). Aktywowane białka są reprezentowane przez niebieskie kółka i status hamowania za pomocą czerwonych kwadratów. Z kolei te odkrycia dostarczają uzasadnienia dla kombinacji inhibitorów MAPK i mTORC1 w leczeniu raka i pokazują, że czynniki te współdziałają w celu zwiększenia skuteczności każdego ze związków osobno (Figura 8). Teoretycznie hamowanie RTK, IRS-1 lub PI3K w połączeniu z analogami rapamycyny powinno okazać się bardzo skuteczne, ponieważ zniesie aktywację podwójnego sprzężenia zwrotnego (rysunek 8). Wykazano, że hamowanie PI3K i mTORC1 działa synergistycznie w różnych typach komórek nowotworowych, takich jak białaczka limfocytów T (34, 35), ostra białaczka szpikowa (36) i glejak (37). Niestety, farmakologiczna blokada PI3K w klinice była dotychczas nieskuteczna, podczas gdy nowe i bardziej specyficzne inhibitory (pochodne LY294002 i wortmaniny) są oceniane w badaniach przedklinicznych (38). Co więcej, kilka ostatnich badań wykazało, że hamowanie sygnału RTK (39. 41) lub IRS-1 (42) nasila działanie rapamycyny. Strategia ta jest tłumaczona na różne badania kliniczne wykorzystujące kombinację inhibitorów RTK (trastuzumab, erlotynib) i analogów rapamycyny (sirolimus) w raku sutka i nerki oraz glioblastoma
[przypisy: zerwanie więzadła krzyżowego przedniego, czy można żyć bez trzustki, uporczywy kaszel przyczyny ]
[hasła pokrewne: karmienie gołębi pocztowych, lotowanie gołębiami młodymi, pzhgp nowa sól ]