Skip to content

Diada limfoblastycznych lizosomalnych proteaz cysteinowych powoduje degradację leku przeciwbiałaczkowego l-asparaginazy

2 tygodnie ago

723 words

1-Asparaginaza jest kluczowym czynnikiem terapeutycznym w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci (ALL). Istnieje wiele indywidualnych różnic w farmakokinetyce, a niewiele wiadomo na temat metabolizmu. Mechanizmy niepowodzenia terapeutycznego z l-asparaginazą pozostają spekulacyjne. W tym miejscu opisujemy teraz, że 2 lizosomalne proteazy cysteinowe obecne w limfoblastach są zdolne do degradacji l-asparaginazy. Katepsyna B (CTSB), wytwarzana konstytutywnie przez komórki normalne i białaczkowe, zdegradowana asparaginaza wytwarzana przez Escherichia coli (ASNase) i Erwinia chrysanthemi. Endopeptydaza asparaginylu (AEP), która ulega nadekspresji głównie w podgrupach wysokiego ryzyka ALL, w szczególności zdegradowała ASNazę. AEP w ten sposób niszczy aktywność ASNazy i może również nasilać przetwarzanie antygenu, co prowadzi do reakcji alergicznych. Stosując sekwencje cięcia za pośrednictwem AEP, modelowaliśmy wpływ proteazy na ASNazę i wytworzono wiele rekombinowanych produktów ASNazy. Resztę N24 w elastycznej aktywnej pętli zidentyfikowano jako główne miejsce cięcia AEP. Jedyne modyfikacje w tym miejscu spowodowały, że ASNase był odporny na cięcie AEP i zasugerował kluczową rolę elastycznej aktywnej pętli w określaniu aktywności ASNazy. Dlatego proponujemy, co uważamy za nowy mechanizm lekooporności na ASNazę. Nasze wyniki mogą pomóc w identyfikacji alternatywnych strategii terapeutycznych z potencjałem dalszej poprawy wyników w dzieciństwie ALL. Wstęp W przypadku nowoczesnych protokołów chemioterapeutycznych większość dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) wykazuje szybką wczesną odpowiedź podczas pierwszych 2 tygodni leczenia. Chociaż kombinacje 10 lub więcej leków są stosowane przez ponad 2 lata, ci, którzy wykazują wolniejszą odpowiedź podczas tej fazy indukcji, mają znacznie gorszy wynik. Mechanizmy wczesnej odpowiedzi na leczenie nie są dobrze poznane, ponieważ nawet pacjenci z podtypami wysokiego ryzyka cytogenetycznego mogą wykazywać szybką wczesną odpowiedź (1). W Wielkiej Brytanii i wielu reżimach stosowanych na całym świecie w tej fazie stosuje się 3 leki, mianowicie winkrystynę, steroidy i 1-asparaginazę. Istnieją dowody na to, że l-asparaginaza nasila działanie przeciwbakteryjne steroidów (2) i gdy jest intensywnie stosowana, poprawia wynik (3-5). Tak więc, prawdopodobnie, optymalne wykorzystanie l-asparaginaz jest kluczem do wczesnej odpowiedzi terapeutycznej (6) i całkowitego przeżycia w dzieciństwie ALL. 1-asparaginaza wyczerpuje asparaginę (7). Dogmat jest taki, że złośliwe limfoblasty nie zawierają syntetazy asparaginowej. W przypadku braku asparaginy ulegają apoptozie (8). Wydaje się, że poziom l-asparaginazy w osoczu powyżej 100 U / l koreluje z odpowiednią ogólnoustrojową utratą asparaginy (9). Pacjenci wykazują jednak duże zróżnicowanie poziomów w osoczu po ekspozycji na lek (7). Chociaż większość osiąga odpowiednie poziomy w aktualnych harmonogramach terapeutycznych, niektórzy pacjenci po początkowej dobrej odpowiedzi nie osiągają poziomów terapeutycznych po kolejnej ekspozycji. Jest to spowodowane rozwojem niemych przeciwciał neutralizujących lek (10). Inni mają szybki klirens leku przy początkowej ekspozycji, ale później rozwijają odpowiednie poziomy (7, 11), a kilka z nich wykazuje niewystarczającą aktywność asparaginazy na dowolnym etapie leczenia (Tabela uzupełniająca 1, materiał uzupełniający dostępny online w tym artykule; doi: 10.1172 / JCI37977DS1). Dlaczego tak się dzieje, nie jest dobrze rozumiane. Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na florid, które wymagają wycofania leku, chociaż nie u wszystkich pacjentów z nadwrażliwością powstają przeciwciała neutralizujące i nie wszyscy pacjenci, u których powstają przeciwciała neutralizujące, wykazują nadwrażliwość (12, 13). Ponownie, nieznany jest powód, dla którego niektórzy pacjenci mają alergię na l-asparaginazę. Oprócz pojawienia się przeciwciał, doniesiono, że oporność na l-asparaginazę występuje poprzez wytwarzanie syntetazy asparaginowej przez limfoblasty (14. 16), jak również komórki mezenchymalne szpiku kostnego (17). Dlatego optymalizacja terapii l-asparaginazą dla wszystkich pacjentów pozostaje wyzwaniem (18). Reakcje alergiczne dotyczą bakteryjnego pochodzenia leku. Dostępne są 2 komercyjnie dostępne źródła l-asparaginazy, jedna wytwarzana z Escherichia coli (ASNase), a druga z Erwinia chrysanthemi (Erwinase). Te 2 produkty różnią się okresem półtrwania, aktywności i antygenności (19). Mechanizmy eliminacji leków i podstawy różnic w aktywności są nieznane. Produkt skoniugowany z glikolem polietylenowym ASNazy (ONCASPAR) ma znacznie dłuższy okres półtrwania, aw Wielkiej Brytanii wszystkie dzieci w okresie leczenia ALL otrzymują lek ONCASPAR. Alergeny / antygeny dla ASNazy i Erwinase nie reagują krzyżowo, a pacjenci z nadwrażliwością kliniczną na ASNazę mogą bezpiecznie otrzymywać Erwinazę. Niedawno donieśliśmy, że limfoblasty niektórych pacjentów z ALL, głównie tych z wysoce ryzykownych podtypów cytogenetycznych, takich jak Filadelfia pozytywna (Ph +) i iAMP21, wyrażają wysokie poziomy lizosomalnej proteazy cysteinowej, endopeptydazy asparaginylu (AEP) (20)
[podobne: karmienie gołębi pocztowych, projekt ustawy o zdrowiu publicznym, uporczywy kaszel przyczyny ]
[hasła pokrewne: pzhgp nowa sól, szpital na traugutta wrocław, czy można żyć bez trzustki ]