Skip to content

Angiotensynowe receptory AT1A na komórkach wyrażających receptory leptyny kontrolują spoczynkowy metabolizm

1 miesiąc ago

767 words

Leptyna przyczynia się do kontroli spoczynkowego tempa metabolizmu (RMR) i ciśnienia krwi (BP) poprzez działania w jądrze łukowatym (ARC). Układ renina-angiotensyna (RAS) i receptory angiotensyny AT1 w mózgu są również zaangażowane w kontrolę RMR i BP, ale nie jest jasne, czy ta regulacja nakłada się z działaniami leptyny. Tutaj zademonstrowaliśmy selektywny wymóg receptora AT1A w regulacji RMR za pośrednictwem leptyny. Zaobserwowaliśmy, że receptory AT1A kolokalizowały się z receptorami leptyny (LEPR) w ARC. Komórkowa koekspresja AT1A i LEPR była prawie wyłącznie dla ARC i występowała głównie w neuronach eksprymujących peptyd związany z aguti (AgRP). Myszy pozbawione receptora AT1A specyficznie w komórkach wyrażających LEPR nie wykazywały wzrostu RMR w odpowiedzi na dietę wysokotłuszczową i traktowanie octanem deoksykortykosteronu (sól DOCA), ale kontrola BP pozostawała nietknięta. Odpowiednio, utrata kontroli RMR została podsumowana u myszy bez AT1A w komórkach z ekspresją AgRP. Wnioskujemy, że angiotensyna aktywuje rozbieżne mechanizmy kontrolujące BP i RMR oraz że RAS mózgu funkcjonuje jako główny integrator kontroli RMR poprzez swoje działania na wrażliwych na leptynę komórkach AgRP w ARC. Wprowadzenie Układ renina-angiotensyna (RAS) przyczynia się do kontroli ciśnienia krwi (BP) i płynów. Wybrane tkanki zawierają autokrynny / parakrynny RAS, w którym miejscowa synteza angiotensyny II (ANG II) i jej receptory regulują funkcję regionalną (1). Wszystkie komponenty RAS zostały udokumentowane w określonych jądrach mózgu, a RAS mózgu został zaangażowany w kontrolę BP. Oba receptory ANG typu (AT1) i typu 2 (AT2) ulegają ekspresji w mózgu i uważa się, że większość centralnych efektów ANG II na funkcje sercowo-naczyniowe odbywa się za pośrednictwem receptora AT1 u ludzi i jego homologu AT1A w mózgu. gryzonie (2, 3). Co ciekawe, receptor AT1 jest silnie eksprymowany w jądrze łukowatym (ARC) (4. 6), miejscu zaangażowanym w kontrolę metaboliczną, ale mniej cenionym w kontroli sercowo-naczyniowej. Chociaż mikroiniekcja egzogennego ANG II w ARC zwiększa średnie ciśnienie tętnicze (7), nie wiadomo, czy sygnalizacja ANG II w ARC jest konieczna do regulacji BP. Rola ANG II w ARC pozostaje zatem niejasna. W przeciwieństwie do tego, istnieje wyraźna rola leptyny w ARC w kontrolowaniu zarówno równowagi BP, jak i energii. Działanie leptyny w neuronach proopiomelanokortyny (POMC) ARC ma kluczowe znaczenie dla regulacji BP (8), a zarówno POMC, jak i neurony związane z aguti (AgRP) pośredniczą w metabolicznych skutkach leptyny w ARC. Podczas gdy RAS mózgu jest zaangażowany w kontrolę wybranych aspektów bilansu energetycznego, w tym spożycia żywności i wydatku energetycznego, nie są znane konkretne obszary mózgu i neurokomórki pośredniczące w tych działaniach (9, 10). Tutaj badaliśmy koncepcję, że receptory AT1A w ARC są zaangażowane w homeostazę energetyczną. W szczególności dokumentujemy kluczową rolę AT1A wyrażanej w komórkach, które również eksprymują receptor leptyny (LEPR) w kontroli spoczynkowej szybkości metabolicznej (RMR). Ponadto dokumentujemy specyficzną kierunkowość interakcji leptyna-AT1A i ustalamy główną rolę dla AT1A w podzbiorze komórek wyrażających LEPR, które również eksprymują AgRP. Odkrycia te dokumentują lokalną autokrynową / parakrynną interakcje leptyny-RAS w ramach ARC, wyjaśniają rozbieżną kontrolę BP w stosunku do RMR przez ARC i podkreślają ważną integracyjną rolę ARC RAS w kontroli RMR. Wyniki Brain ANG II stymuluje RMR poprzez receptory AT1. W celu ustalenia podstawowej roli dla receptorów AT1 w stymulujących RMR środkowym ANG II, RMR określono metodą respirometrii u zwierząt po infuzji icv sztucznego płynu mózgowo-rdzeniowego (aCSF) lub ANG II. Myszy otrzymujące icv ANG II wykazywały znaczny wzrost RMR w porównaniu ze zwierzętami leczonymi aCSF po 10 dniach leczenia (Figura 1, A i B), bez znaczących zmian w stosunku wymiany oddechowej (RER) (Figura 1C). Następnie myszy traktowano losartanem w wodzie do picia przez 7 dni (0,8 mg / ml). Podczas gdy myszy otrzymujące icv aCSF nie wykazały żadnej zmiany w RMR z losartanem, myszy leczone za pomocą ICv ANG II wykazały znaczące zmniejszenie RMR (Figura 1D). Podsumowując, dane te potwierdzają pogląd, że centralna sygnalizacja ANG II stymuluje RMR poprzez receptor ATG ANG II; jednak pozostaje niejasne, które receptory AT1 w mózgu są ważne dla tej kontroli. Rycina 1. Przeciwgrzybkowy ANG II stymuluje RMR poprzez receptory AT1A. (AUC) RMR względem masy ciała (A), RMR (B) skorygowany względem ANCOVA i RER (C) myszy C57BL / 6J po 10 dniach od podania icv
[hasła pokrewne: testy osobowości psychologia, zerwanie więzadła krzyżowego przedniego, szpital okulistyczny poznań ]
[więcej w: dieta po operacji ginekologicznej, uporczywy kaszel przyczyny, magnetyczny rezonans jądrowy ]