Skip to content

Angiotensynowe receptory AT1A na komórkach wyrażających receptory leptyny kontrolują spoczynkowy metabolizm ad 5

4 tygodnie ago

500 words

Następnie postawiliśmy hipotezę, że utrata AT1A w neuronach AgRP myszy AT1ALepR-KO prowadziłaby do niehamowanego hamowania tonu neuronów drugiego rzędu, a tym samym osłabienia reakcji RMR na egzogenny hormon stymulujący (-H) -melanocyt (. MSHH). Aby przetestować tę koncepcję, podano [Nle4D-Phe7] – AMSH, analog. MSH, który, jak wykazano, stymuluje RMR po obwodowym podaniu (22), zarówno myszom kontrolnym, jak i AT1ALepR-KO i badał ostre odpowiedzi RMR. Zgodnie z oczekiwaniem, podczas gdy oboje z grupy kontrolnej z miotu i myszy AT1ALepR-KO zareagowały na ostre leczenie. MSH ze znacznym wzrostem RMR, odpowiedź ta była stępiona u myszy AT1ALepR-KO w porównaniu z tą u zwierząt kontrolnych (Figura 5E). Co ważne, dopasowane objętościowo wstrzyknięcie 0,9% roztworu soli nie miało wpływu na RMR (dane nie pokazane). Wyniki te wskazują, że utrata receptorów AT1A w komórkach wrażliwych na leptynę zakłóca działanie. MSH na neurony drugiego rzędu, a tym samym regulację SNA i RMR za pośrednictwem leptyny. Spekulujemy, że AT1A w komórkach wyrażających LEPR jest wymagany do odhamowania aktywacji SNA i RMR przez sygnalizację. MSH. Specyficzne rozerwanie AT1A w neuronach AgRP myszy AT1AAgRP-KO. Biorąc pod uwagę kolokalizację AT1A i AgRP w ARC, zbadaliśmy funkcjonalną rolę AT1A w neuronach AgRP w kontroli RMR u myszy pozbawionych receptorów AT1A specyficznie w komórkach wyrażających AgRP (myszy AT1AAgRP-KO). Myszy eksprymujące rekombina-zę Cre za pośrednictwem promotora Agrp (Agrp-Cre) (23) hodowano u myszy niosących warunkowy allel AT1a. Podobnie jak myszy AT1ALepR-KO, myszy AT1AAgRP-KO wykazywały normalny RMR, gdy były utrzymywane na standardowej diecie chow (Figura 6A), ale tłumiły BAT SNA w odpowiedzi na wstrzyknięcie lepiocyny icv (Figura 6B) i tłumiły odpowiedzi RMR na ostry wstrzyknięcie. MSH (Figura 6C). W szczególności efekty te były podobne do obserwowanych u myszy AT1ALepR-KO. Wspólnie stwierdzamy, że receptory AT1A, zlokalizowane w podzbiorze komórek wyrażających AgRP i LEPR w obrębie ARC, są krytycznie i konkretnie zaangażowane w kontrolę RMR. Figura 6 Wpływ receptorów AT1A na neurony AgRP wrażliwe na leptynę. (A) Wyjściowy RMR skorygowany względem ANCOVA u samców i samic myszy AT1AAgRP-KO (n = 13 linii podstawowej kontroli, n = 13 kontrolnych myszy traktowanych MSH, n = 9 myszy karmionych karmą AC1ALEPR-KO, n = 9. MSH- traktowane myszy AT1ALepR-KO). (B) Odpowiedzi BAT SNA myszy kontrolnych, AT1ALepR-KO i AT1AAgRP-KO do ostrej iniekcji leptyny (60 ug iv leptyna, n = 6 myszy kontrolnych, n = 5 myszy AT1ALepR-KO, 2 .g leptyny ic, n = 4 myszy kontrolne, n = 5 myszy AT1AAgRP-KO). (C) Zmiany RMR skorygowanego o ANCOVA w odpowiedzi na podanie ip. MSH (4,5. G / g) u myszy kontrolnych, AT1ALepR-KO i AT1AAgRP-KO (n = 16 myszy kontrolnych; n = 7 myszy AT1ALepR-KO ; n = 9 myszy AT1AAgRP-KO). (D. F) mRNA dla Gad1 (D), Gad2 (E) i Vgat (F) w ARC kontroli samców i myszy AT1AAgRP-KO po diecie chow (n = 10 myszy kontrolnych, n = 5 AT1AAgRP-KO myszy). Dane reprezentują średnią. SEM. * P <0,05, według wielokrotnej procedury porównawczej Tukeya. Odhamowanie GABA u myszy AT1AAgRP-KO. W końcu zbadaliśmy możliwe mediatory sygnalizacji AT1A, koncentrując się na mechanizmach udokumentowanych w neuronach AgRP, takich jak sygnalizacja GABA. Wcześniej ustalono, że zakłócenie LEPR w komórkach ekspresjonujących transporter pęcherzykowy GABA (ekspresjonujące VGAT) indukuje otyłość (24), podobną do obserwowanej u myszy AT1ALepR-KO. Ponadto, genetyczne przerwanie VGAT w neuronach AgRP wywołało fenotypy przeciwne do tych u myszy AT1ALepR-KO, ponieważ zwierzęta VGATAgRP-KO były oporne na indukowany przez HFD przyrost masy ciała z powodu podwyższonego RMR (23). Jak wykazano, ekspresja enzymu dekarboksylazy glutaminianowej (GAD1) (znanego również jako GAD67) dodatnio koreluje z uwalnianiem GABA (25), zbadaliśmy ekspresję syntetycznych enzymów GABA w ARC. Poziomy mRNA dla obu enzymów dekarboksylazy glutaminianowej Gad1 i Gad2 (znanego również jako GAD65) (Figura 6, D i E) i Vgat (Figura 6F) były istotnie podwyższone u myszy AT1AAgRP-KO w porównaniu z poziomami mRNA w kontrolnych klatkach z miotu. Ponadto, myszy AT1ALepR-KO wykazywały podobny wzrost poziomów Gad1 i Gad2 w ARC (Gad1, 1,5-krotny wzrost, P <0,05, Gad2, 1,6-krotny wzrost, P <0,05). Razem odkrycia te potwierdzają rolę AT1A w neuronach ARC AgRP w kontroli sygnalizacji GABA. Dyskusja Nasze obecne badanie podkreśla istotną rolę RAS w mózgu w kontroli homeostazy energetycznej. Jest to mediowane w dużej mierze poprzez działania ANG II na AT1A, zlokalizowane w podzbiorze neuronów wyrażających LEPR w ARC, które również eksprymują AgRP. Te receptory AT1A są wymagane dla ANG II i leptyny do pełnego stymulowania SNA i RMR, ale nie BP [patrz też: nie radzę sobie z emocjami, jak dobrze wypaść na rozmowie o pracę, uporczywy kaszel przyczyny ] [patrz też: pzhgp nowa sól, szpital na traugutta wrocław, czy można żyć bez trzustki ]